La resistenza batterica: inibitori attivi verso la carbapenemasi di classe A Kpc-2

La diffusione di batteri resistenti a tutti gli antibiotici disponibili rappresenta una riconosciuta emergenza mondiale che limita il numero di farmaci utilizzabili nel trattamento delle infezioni batteriche. L'OMS considera la resistenza batterica tra i tre principali rischi per la salute umana e lo sviluppo di nuovi farmaci antimicrobici in grado di contrastare le infezioni batteriche non curabili fortemente auspicabile. Le carbapenemasi di classe A, enzimi del gruppo delle beta-lattamasi (BL), rappresentano uno dei pi๠preoccupanti meccanismi alla base dell'insorgenza della resistenza e della sua rapida diffusione. Questi enzimi (CRE) sono in grado di inattivare anche gli antibiotici di ultima generazione, come i carbapenemi per esempio, rendendo la terapia antiinfettiva inefficace. Di conseguenza sempre pi๠spesso infezioni ospedaliere sono causa di decesso e di invalidità  temporanea o permanente. A livello nosocomiale il fenomeno dell'antibiotico-resistenza ਠparticolarmente grave: a causa del largo uso di antibiotici le popolazioni batteriche resistenti vengono rapidamente ed efficientemente selezionate rendendo problematico il trattamento terapeutico. Durante il mio progetto di tesi mi sono occupato di studi di Drug Design aventi come target una delle carbapenemasi pi๠ricorrenti tra quelle isolate clinicamente e appartenente alla classe A: l'enzima KPC. Mi sono occupato della selezione di una trentina di possibili candidati-inibitori di KPC-2, della sovra-espressione, isolamento, purificazione e caratterizzazione della KPC-2, dei test in vitro vs l'enzima isolato, dello studio del meccanismo di inibizione delle molecole selezionate. Gli studi computazionali sono partiti dall' analisi strutturale del sito catalitico di KPC-2 e il virtual screening di banche dati di composti commercialmente disponibili. Le molecole selezionate come possibili ligandi dell'enzima target sono state validate per la loro reale efficacia tramite tests in vitro verso l' enzimi isolato. Le molecole selezionare come migliori inibitori sono stati avviati ora a studi di co-cristallizazione e a test in vivo verso i batteri producenti la carbapenemasi in questione.