Sintesi e caratterizzazione di nuovi derivati lineari di BS161, agonista del recettore sigma-1, come potenziali candidati farmaco per il trattamento del morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) ਠuna patologia neurodegenerativa progressiva che rappresenta la principale causa di demenza senile ed ਠuna delle cause pi๠comuni di disabilità  e perdita di indipendenza negli anziani. Tutti i farmaci attualmente utilizzati nella terapia AD sono datati, agiscono esclusivamente sui sintomi e non sulle cause della patologia e sono dotati di numerosi effetti collaterali. Da qui nasce un bisogno urgente di identificare nuovi farmaci per una terapia in grado di rallentare o addirittura arrestare il decorso della malattia. I recettori sigma sono oggi universalmente riconosciuti come una classe a sà© stante di recettori di membrana divisi in due sottotipi, sigma-1 e sigma-2. I recettori sigma regolano una serie di funzioni fisiologiche e sono coinvolti in numerose patologie. Tali recettori sono espressi nelle aree del sistema nervoso centrale associate a memoria, emozione e movimento. Diversi studi hanno dimostrato che deficit nei livelli o nell'attività  dei recettori sigma-1 sono associati a neurodegenerazione, mentre l'attivazione degli stessi da parte di agonisti ਠassociata a neuroprotezione. Pertanto, il recettore sigma-1 rappresenta un target innovativo per lo sviluppo di nuove applicazioni terapeutiche nel campo delle malattie neurodegenerative. Nell'ultimo decennio, il gruppo di ricerca nel quale ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale ha progettato e sintetizzato una libreria di oltre 120 ligandi, combinando diversi anelli eterociclici a cinque membri con appropriate ammine farmacoforiche (come benzilpiperidina e benzilpiperazina). Tra questi, il composto BS161 si ਠdimostrato il pi๠interessante per l'elevata affinità , l'attività  agonista e la selettività  verso il sottotipo sigma-1 (pKi = 8.9, SI = 72). Risultati preliminari sulle linee cellulari di neuroblastoma SH-SY5Y hanno evidenziato la capacità  di questo ligando di proteggere le cellule neuronali da quattro diversi insulti citotossici. In questo contesto, l'obiettivo del mio lavoro di tesi sperimentale ਠstato quello di progettare e sintetizzare nuovi analoghi strutturali del BS161. Sulla base del classico modello farmacoforico per la progettazione di ligandi del recettore sigma-1, sono stati individuati tre siti principali: al centro un'ammina ionizzabile affiancata da un sito primario (gruppo "A") e secondario (gruppo "B") di carattere idrofobico. Modelli pi๠recenti hanno evidenziato l'importanza di un linker alifatico recante un sostituente polare, come S o O, tra l'ammina e il sito idrofobo secondario. A tal fine 16 nuovi derivati sono stati sintetizzati sostituendo la porzione 1-ossa-4-tiaspiro[4.5]-decanica del BS161 con bioisosteri alifatici. In particolare, tutte le possibili combinazioni derivanti dalla linearizzazione dell'anello 1-ossa-4-tiaspiro[4.5]-decanico sono state considerate. Il linker eterociclico del BS161 ਠstato quindi convertito in una catena alifatica etilica o propilica e collegato alla porzione idrofobica secondaria mediante un ponte etereo o tioetereo. Inoltre, si ਠvoluto studiare il contributo del sito idrofobico secondario, sostituendo l'anello cicloesilico del BS161 con un anello fenilico. Per quanto riguarda il centro basico ionizzabile, sono stati sintetizzati sia i derivati benzilpiperazinici che quelli benzilpiperidinici al fine di valutare l'effetto della posizione dell'azoto basico su affinità  e selettività . Tutti i composti sintetizzati verranno saggiati per valutare l'affinità  di legame nei confronti dei due sottotipi sigma-1 e sigma-2 e il loro profilo di selettività . Per i composti pi๠affini verrà  poi determinata l'attività  intrinseca (sigma agonista/antagonista) e i migliori candidati verranno selezionati per la caratterizzazione in vitro/in vivo. Il mio progetto di tesi sperimentale ਠstato finanziato dal fondo di ricerca di ateneo FAR JUNIOR 2018, progetto "SMILE".