PD-L1 (CD274) nel Mieloma Multiplo: analisi dell'espressione immunoistochimica e correlazioni con l'andamento clinico

INTRODUZIONE PD-1 e il suo ligando PD-L1, appartenenti al sistema del check-point immunitario, svolgono una funzione fondamentale nel mantenimento dell'immunotolleranza, che si esplica attraverso l'inibizione del segnale a livello del recettore dei linfociti T (TCR). àˆ noto come numerose neoplasie possano eludere la risposta immune dell'ospite stimolando la via di trasduzione di PD-1 (processo noto come escape tumorale). Questo ruolo dell'asse PD-1/PD-L1, inizialmente descritto in tumori solidi, ਠattualmente oggetto di crescente interesse anche nelle neoplasie ematologiche, tra cui il Mieloma Multiplo (MM). Infatti, nella complessa patogenesi di questa malattia rivestono un ruolo chiave la disregolazione della risposta immune e le interazioni tra plasmacellule e microambiente. Nelle ultime due decadi, l'introduzione di nuovi farmaci quali gli inibitori del proteasoma e i farmaci immunomodulatori, ha profondamente incrementato la qualità  della risposta alle terapie, la durata della remissione, la qualità  della vita ed in ultimo la sopravvivenza del paziente con MM. Tuttavia, tali terapie non consentono l'eradicazione completa della malattia, e virtualmente tutti i pazienti sono destinati a ricadere. I meccanismi alla base delle recidive sono da ricercarsi nell'eterogeneità  molecolare tra i sub-cloni, in un esaurimento della risposta immune e in un microambiente midollare favorente la crescita tumorale. Gli anticorpi specifici anti-PD-1 e anti-PD-L1 si sono recentemente imposti come strategia innovativa di immunoterapia in varie neoplasie solide, incoraggiando l'avvio di studi clinici anche in ambito ematologico. L'identificazione di marcatori specifici di risposta a queste terapie con elevato potenziale ma ad alto costo e non scevre da tossicità  risulta cruciale nella selezione dei pazienti che possano realmente beneficiarne. In quest'ottica, l'indagine immunoistochimica su biopsie tumorali rappresenta la metodica pi๠utilizzata, su cui si ਠbasata sia la determinazione dell'espressione di PD-L1 sia l'approvazione all'impiego clinico dei nuovi farmaci. SCOPO DELLO STUDIO Il presente studio si propone di valutare l'espressione immunoistochimica di PD-L1 (CD274) su campioni di biopsia osteo-midollare (BOM) in pazienti con MM, e di indagare retrospettivamente le possibili correlazioni tra l'espressione del marcatore, l'andamento clinico e la risposta alle terapie standard. MATERIALI E METODI Sono stati analizzati 222 campioni di BOM relativi a 178 pazienti con mieloma multiplo in diverse fasi di malattia, utilizzando PD-L1 (E1L3N®) XP®Rabbit mAb (Cell Signaling technology) come anticorpo monoclonale. La valutazione ਠstata eseguita collegialmente da tre operatori, attribuendo degli score di positività  in base alla percentuale di cellule positive nella popolazione plasmacellulare neoplastica (Tumor Proportion Score, TPS). Sulla base dei dati disponibili in letteratura relativi a neoplasie solide su tessuti diversi da BOM e della precedente esperienza non pubblicata del nostro laboratorio, la soglia di positività  per l'espressione di PD-L1 ਠstata fissata a TPS ≥50%. RISULTATI Il 75,2% dei pazienti esaminati ਠrisultato positivo per PD-L1, mentre il 24,8% ਠrisultato negativo. Dalla nostra indagine ਠemerso, inoltre, come l'espressione di PD-L1 correli con un maggiore infiltrato plasmacellulare medio (rispetto ai preparati negativi), si mantenga stabile lungo il decorso della malattia e sia indipendente dalla presenza di altri marcatori come CD56. Le analisi degli esiti di sopravvivenza, pur non raggiungendo la significatività  statistica per molti degli outcome esplorati, suggeriscono un possibile ruolo prognostico/predittivo di PD-L1, da confermare e validare su una casistica pi๠ampia, auspicabilmente in studi prospettici.