Ruolo di interleuchina 18 nel modulare la risposta immunitaria a livello centrale e periferico nella sickness behaviour syndrome

La neuroinfiammazione ਠuna condizione patologica del sistema nervoso centrale (SNC) che sembra essere coinvolta nell'eziologia di un numero sempre maggiore di patologie psichiatriche e neurodegenerative. Diversi studi stanno cercando di stabilire se una condizione infiammatoria a livello cerebrale puಠcostituire un fattore di rischio per tali patologie e quanto possa influenzare la loro patogenesi o il loro decorso. Recenti studi indicano che anche stimolazioni periferiche possono indurre uno stato neuroinfiammatorio. Le infezioni batteriche infatti inducono la produzione di mediatori pro-infiammatori come TNFα, IL-1β e IL-6: queste citochine vengono rilasciate nel circolo sanguigno e, mentre alcune attraversano la barriera ematoencefalica, altre possono indurre l'attivazione della microglia, che a sua volta rilascia citochine nel SNC. Il cervello risponde all'infiammazione sistemica tramite una risposta adattativa nota come sickness behaviour syndrome, caratterizzata dalla comparsa di febbre, malessere, ridotto consumo di cibo e contatto sociale ed umore depresso. Numerose evidenze sostengono il coinvolgimento di un intricato network di citochine pro-infiammatorie alla base di questa sintomatologia. Tra queste, interleuchina 18 (IL-18) ਠstata oggetto dei nostri studi, essendo implicata in disturbi del sonno e dell'alimentazione, alterazioni cognitive e attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. L'obiettivo di questo lavoro ਠstato investigare quale coinvolgimento IL-18 potesse avere nel mediare la sickness behaviour syndrome a livello centrale e periferico. Innanzitutto abbiamo valutato se una somministrazione intraperitoneale di lipopolisaccaride (LPS; 0.83 mg/Kg) in topi femmine appartenenti al ceppo C57BL6/J (wild type, WT) potesse modificare l'espressione delle principali citochine a livello centrale e periferico in confronto a topi trattati con salina: i nostri esperimenti hanno confermato un significativo innalzamento dei livelli di mRNA di TNFα, IL-1β e IL-6 sei ore dopo il trattamento con LPS in ippocampo e milza di topi WT, accompagnato da un aumento di livelli proteici per IL-1β e IL-6. In seguito, tramite l'utilizzo di topi knockout per IL-18, abbiamo valutato se la mancanza di questa citochina potesse influenzare il pattern di espressione citochinica dato dalla stimolazione con LPS. I livelli di mRNA e proteina per IL-1β risultavano aumentati rispetto ai topi di controllo sia in ippocampo che in milza, in modo simile a quanto avviene per i topi WT; parallelamente anche i livelli di mRNA di TNFα risultavano incrementati. Al contrario, i livelli ippocampali di mRNA e proteina per IL-6 negli animali transgenici non hanno mostrato nessun aumento rispetto ai controlli, mentre nella periferia l'espressione di IL-6 ਠsignificativamente incrementata. Quindi a livello centrale IL-6 non sembra essere indotta in mancanza di IL-18. Nelle cellule immunitarie periferiche, IL-18 e IL-6 sono indotte da stimoli immunitari come LPS o IL-1β, e alcuni studi hanno ipotizzato che gli effetti infiammatori di IL-18 siano in realtà  mediati dalla sua capacità  di indurre citochine quali IL-6 per l'appunto. Nei topi knockout per IL-18, nà© la stimolazione con LPS nà© il conseguente innalzamento dei livelli di IL-1β hanno causato un'induzione dell'espressione di IL-6 in ippocampo: sarà  dunque necessario approfondire con ulteriori indagini la correlazione che esiste tra queste due citochine nel SNC. Essendo inoltre l'ippocampo profondamente coinvolto nella modulazione dei sintomi della sickness behaviour syndrome, sarebbe interessante indagare se l'assenza di IL-18 e i ridotti livelli di IL-6 possano alterare anche manifestazioni comportamentali di tale sintomatologia in topi transgenici rispetto ai wild type.