Sintesi di nuovi analoghi nucleosidici aciclici fosforoamidati e fosfonoamidati (ProTides) quali profarmaci antivirali

Attualmente molte malattie virali non possono essere prevenute mediante un vaccino, nà© curate con un farmaco anti-virale ad hoc. In molti casi, inoltre, il virus puಠdiventare resistente al trattamento farmacologico e non tutte le molecole attive presentano proprietà  chimico-fisiche idonee a renderle utilizzabili tal quali come farmaci. Per superare qualcuno di questi ostacoli, l'uso di profarmaci, ad esempio, si ਠrivelato un approccio di successo, in quanto, essendo dotati di una migliore biodisponibilità , consentono l'attivazione in vivo delle molecole farmacologicamente attive. La creazione di un profarmaco implica modifiche strutturali sulla molecola (es. inserimento di determinati gruppi funzionali) tali da renderla un buon candidato farmaco. Lo scopo del presente lavoro di ricerca, oggetto di una tesi sperimentale di laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, svoltosi presso la Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences all'interno del Programma LLP Erasmus, ha riguardato, appunto, la sintesi di profarmaci, in particolare di PronucleoTidi (ProTides). Essi furono sintetizzati per la prima volta dal gruppo del Prof. McGuigan negli anni †˜90. Tale sintesi ਠstata applicata con successo ad una vasta serie di nucleosidi e nucleosidi fosfonati aciclici aventi attività  antivirale. Questa tecnologia sintetica ਠstata poi estesa, nel lavoro di tesi, ad una serie di nucleosidi aciclici fosfonati, a catena insatura, che si erano rivelati attivi come tali e come pivalossimetilesteri su VZV (Varicella Zoster Virus) e HSV (Herpes Simplex Virus). E' stata, inoltre, esplorata la sintesi di fosforoamidati di Ganciclovir e di Penciclovir. Infine, la ProTide technology ਠstata applicata per la prima volta anche a nucleosidi aciclici monofosfato aventi un gruppo alchenilico trisostituito. I ProTides realizzati sono arilossifosforoamidati (derivati di Ganciclovir e Penciclovir) in cui il nucleoside aciclico ਠunito ad un atomo di fosforo con legame P-O ed arilossifosfonoamidati aciclici in cui vi ਠun legame P-C che ne aumenta la stabilità  in vivo. L'atomo di fosforo viene, poi, legato ad un gruppo arilossi e all'azoto di un amminoacido esterificato. Attraverso questo tipo di sintesi sono stati ottenuti mono- e bis-ProTides nel caso dei nucleosidi arilossifosforoamidati e coppie diasteroisomeriche per i nucleosidi arilossifosfonoamidati che, in alcuni casi, sono state separate. Inoltre, durante la sintesi di questi ultimi, sono stati recuperati anche derivati fosfonodiamidati, ottenendo cosଠun'altra classe di analoghi nucleotidici aciclici che, per la presenza di due sostituenti identici, possiedono un atomo di fosforo achirale. In questo lavoro sono stati perciಠrealizzati 5 ProTides di Ganciclovir e Penciclovir, una quindicina di derivati insaturi compresi ProTides e Di-amidati e sono stati, inoltre, ottimizzati i primi 3 step della via di sintesi dei nucleotidi aciclici con funzione insatura trisostituita. Sui derivati di Ganciclovir e Penciclovir ਠstato eseguito il saggio delle placche su fibroblasti umani infettati con CMV (CitoMegaloVirus), linea cellulare AD169, dai cui ਠemerso un composto promettente per l'inibizione della DNA polimerasi virale. Gli altri composti sintetizzati saranno testati su linee cellulari infettate dai diversi tipi di virus.