RUOLO DI PIN1 COME REGOLATORE NEGATIVO DEL METABOLISMO MITOCONDRIALE NEL MUSCOLO MURINO ADULTO

Il muscolo scheletrico ਠun tessuto dotato di notevole plasticità , che gli consente di modificarsi per potersi adattare agli stimoli esterni e per tornare ad una condizione di omeostasi. I muscoli sono costituiti da una percentuale variabile di fibre di tipo 1, a contrazione lenta e fibre di tipo 2, a contrazione veloce. Una delle principali differenze tra questi due tipi di fibre muscolari ਠla diversa fonte di produzione dell'energia. Infatti, mentre le fibre lente sono ricche di mitocondri che riescono a far fronte alla grande richiesta di ATP per la contrazione mediante il metabolismo aerobio, le fibre veloci producono energia mediante il metabolismo anaerobio. Questo conferisce diversa capacità  di resistere agli sforzi, che risulta maggiore nelle fibre lente. Pin1 ਠuna peptidil-prolil cis/trans isomerasi ubiquitaria, che svolge diverse funzioni in tanti tessuti dell'organismo, tra cui la regolazione del ciclo cellulare nelle cellule cancerose dove controlla il metabolismo glucidico e anche lipidico, promuovendo la glicolisi e riducendo la fosforilazione ossidativa. Si trova anche nel muscolo scheletrico, dove, come ਠstato dimostrato nel nostro laboratorio, svolge un ruolo di repressore del differenziamento muscolare terminale, infatti inibisce Mef2c, uno dei principali fattori di trascrizione fondamentali in questo processo. L'obiettivo di questa tesi ਠstato quello di indagare il possibile ruolo di Pin1 nella regolazione del metabolismo anche nel muscolo scheletrico adulto. A questo scopo, abbiamo condotto diversi esperimenti per valutare la massa e la funzione mitocondriale nella linea di cellule muscolari murine C2C12 in cui Pin1 ਠstato inibito mediante trattamento con l'inibitore chimico ATRA. Alternativamente, le cellule C2C12 sono state trasfettate in modo transiente con siRNA diretto contro il gene di Pin1 o con il vettore contenente il cDNA di Pin1. Complessivamente abbiamo dimostrato che l'inibizione di Pin1 correla con un aumento della massa mitocondriale. Questi risultati sono stati confermati anche dall'analisi dei muscoli di topi di 18 mesi Pin1 KO confrontati con muscoli controllo. Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i nostri dati suggeriscono che Pin1 agisca come inibitore di Miogenina, un fattore di trascrizione espresso nelle fasi terminali del differenziamento muscolare, già  noto per il suo ruolo di regolatore positivo del metabolismo ossidativo a livello muscolare. I nostri risultati potrebbero avere un impatto importante sia sulle patologie strettamente muscolari, quali le distrofie e le atrofie, nei confronti delle quali il muscolo con un metabolismo pi๠ossidativo si ਠdimostrato pi๠resistente, che su disordini metabolici, come il diabete, in cui un maggior utilizzo di glucosio da parte delle cellule muscolari, favorirebbe un abbassamento dei livelli di glicemia a livello sistemico.