EFFETTI DELL'IRISINA SULLA MASSA FUNZIONALE BETA-CELLULARE IN MODELLI MURINI E IN ISOLE PANCREATICHE DI SOGGETTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO 2

The myokine irisin mediates the crosstalk between skeletal muscle and pancreatic β-cells under physiological conditions, enhancing insulin secretion and β-cell viability. In this study, the effects of irisin on the β-cell functional mass were evaluated both in diabetic mice in vivo and in human pancreatic islets isolated from subjects with type 2 diabetes (T2D) ex vivo. Moreover, the molecular mechanisms underlying irisin action were investigated. Irisin administration improved glycemic homeostasis, reduced body weight, and increased β-cell functional mass by stimulating β-cell proliferation (4.5-fold) and enhancing glucose-stimulated insulin secretion in mice made diabetic by a high-fat diet and a single-dose of streptozotocin. Furthermore, in islets from T2D subjects, characterized by functional and structural defects, irisin restored insulin content and glucose-stimulated insulin secretion. Of note, irisin was able to activate CREB and AKT proteins in INS-1E cells under physiological conditions, but not under glucotoxic conditions. However, while chronic exposure to excess glucose blunted the glucose-evoked increase in cytoplasmic calcium levels, irisin restored this response through the AMPK-dependent mobilization of calcium stores from the endoplasmic reticulum which could mediate insulin secretion. These findings highlight the role of irisin as a hormone that potentially counteracts β-cell failure under dysmetabolic conditions in both rodents and humans and could be used to potentially delay T2D onset and/or progression.

L’ Irisina è una miochina in grado di mediare il crosstalk tra il muscolo scheletrico e le β-cellule pancreatiche in condizioni fisiologiche, promuovendo la secrezione di insulina e la vitalità delle β-cellule. In questo studio, gli effetti dell'irisina sulla massa funzionale delle β-cellule sono stati valutati in condizioni di diabete, sia in vivo, in topi resi diabetici tramite somministrazione di una dieta ricca di grassi e l’iniezione intraperitoneale di una singola dose di streptozotocina, che ex vivo, nelle isole pancreatiche umane isolate da pazienti con diabete di tipo 2 (DMT2). Inoltre, sono stati studiati i meccanismi molecolari alla base dell'azione dell'irisina. La somministrazione di irisina nei topi diabetici ha migliorato l'omeostasi glicemica, ridotto il peso corporeo e ripristinato la massa funzionale delle β-cellule stimolando la proliferazione delle β-cellule e migliorando la secrezione di insulina stimolata dal glucosio (GSIS). Inoltre, nelle isole pancreatiche isolate da pazienti con DMT2, caratterizzati da difetti funzionali e strutturali, l'irisina ha ripristinato il contenuto di insulina e la GSIS. Da notare che l'irisina è stata in grado di attivare le proteine CREB e AKT nelle cellule INS-1E in condizioni fisiologiche, ma non in condizioni glucotossiche. Al contrario, in tali condizioni, l’irisina ha ripristinato l’incremento dei livelli di calcio indotto dal glucosio in acuto, che risultava essere compresso. In particolare, l'irisina ha ripristinato questa risposta attraverso la mobilizzazione AMPK-dipendente delle riserve di calcio dal reticolo endoplasmatico, contribuendo così al ripristino della secrezione di insulina. Questi risultati suggeriscono come l’irisina possa essere considerata un ormone capace di contrastare il danno delle β-cellule in condizioni dismetaboliche sia in modelli murini che nell’uomo e che quindi possa essere potenzialmente utilizzata per ritardare l'insorgenza e/o la progressione del DMT2.