Effetto di PRODH e ROS nella tumorigenesi e progressione del cancro del polmone

Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Improving patient outcomes requires a deeper understanding of the molecular mechanisms driving its pathogenesis. This thesis explores the role of proline dehydrogenase (PRODH) in lung adenocarcinoma (ADC) development and progression. PRODH oxidises proline, generating electrons that support ATP or reactive oxygen species (ROS) production, with potential pro- or anti-tumourigenic effects. By modulating PRODH expression in lung ADC cell lines, we assessed features related to tumourigenesis, including 2D and 3D proliferation, ROS production, apoptosis, senescence, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), angiogenesis, and monocyte recruitment. Our data indicate that PRODH induces ROS-dependent senescence, reducing proliferation. However, the resulting Senescence-Associated Secretory Phenotype promotes monocyte recruitment and angiogenesis. Although PRODH does not induce EMT, it impairs cell-cell adhesion and cytoskeletal organisation, potentially facilitating cell dissemination and metastasis. Thus, PRODH may exert different roles in lung cancer progression: while initially acting as a tumour suppressor through ROS-induced senescence, it may later contribute to tumour development by decreasing cell-cell adhesion and remodelling the tumour microenvironment. These findings support the potential of PRODH as a therapeutic target or diagnostic marker in lung cancer.

Il cancro al polmone è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo. Per migliorare i risultati terapeutici è necessario comprendere più a fondo i meccanismi molecolari alla base della sua patogenesi. Questa tesi esplora il ruolo della prolina deidrogenasi (PRODH) nello sviluppo e nella progressione dell'adenocarcinoma polmonare (ADC). La PRODH ossida la prolina, generando elettroni che favoriscono la produzione di ATP o di specie reattive dell'ossigeno (ROS), con potenziali effetti pro- o antitumorali. Modulando l'espressione di PRODH in linee cellulari di ADC polmonare, abbiamo valutato le caratteristiche correlate alla tumorigenesi, tra cui la proliferazione in 2D e 3D, la produzione di ROS, l'apoptosi, la senescenza, la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), l'angiogenesi e il reclutamento dei monociti. I nostri dati indicano che PRODH, tramite produzione di ROS, induce la senescenza cellulare, riducendo la proliferazione. Tuttavia, il fenotipo secretorio associato alla senescenza promuove il reclutamento dei monociti e l'angiogenesi. Sebbene PRODH non induca l'EMT, compromette l'adesione cellula-cellula e l'organizzazione del citoscheletro, facilitando potenzialmente la disseminazione cellulare e le metastasi. Pertanto, PRODH può svolgere diversi ruoli nella progressione del cancro ai polmoni: mentre inizialmente agisce come soppressore tumorale attraverso la senescenza indotta dai ROS, in seguito può contribuire allo sviluppo del tumore diminuendo l'adesione cellula-cellula e rimodellando il microambiente tumorale. Questi risultati supportano il potenziale ruolo di PRODH come bersaglio terapeutico o marcatore diagnostico nel cancro ai polmoni.