Study of molecular mechanism regulated by CD271 in colon cancer progression

Metastatic progression is the leading cause of death in colorectal cancer (CRC), and the mechanisms by which disseminated tumor cells survive, remain dormant, and later reactivate remain poorly understood. Central to this process are colorectal cancer stem cells (CR-CSCs), a small subpopulation capable of dynamically transitioning between dormancy and proliferation, driving tumor recurrence and metastasis. Here, we identify the NGF/NGFR signaling axis as a key regulator of CR-CSC dormancy, invasiveness, and reawakening. Analysis of TCGA data and patient-derived tissues revealed that NGF, NGFR, and NTRK1 expression are reduced in primary tumors but elevated in metastases, compared to healthy mucosa, and enriched in the aggressive CMS4 subtype, correlating with poor patient survival. Functional studies demonstrated that high NGFR expression identifies a dormant, slow-cycling CR-CSC subpopulation characterized by enhanced stemness, EMT-associated invasiveness, and elevated lactate release. NGFR overexpression induced an NR2F1-driven dormancy program, whereas stimulation with NGF reversed this state, promoting cell cycle re-entry, proliferation, Wnt/β-catenin activation, andthe expansion of highly tumorigenic CD44v6⁺/Ki-67⁺ cells. Together, these findings provide a comprehensive model in which NGF/NGFR signaling coordinates dormancy, stemness, metabolism, and tumor-microenvironment interactions to drive CRC metastasis. This work not only advances our understanding of CR-CSC biology but also highlights NGF/NGFR as a promising therapeutic target to prevent metastatic relapse and improve patient outcomes.

La progressione metastatica rappresenta la principale causa di morte nel carcinoma del colon-retto (CRC) e i meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali disseminanti sopravvivono, rimangono dormienti e successivamente si riattivano sono ancora poco compresi. Al centro di questo processo vi sono le cellule staminali del carcinoma del colon-retto (CR-CSC), una piccola sottopopolazione capace di passare dinamicamente tra stati di dormienza e proliferazione, guidando la recidiva tumorale e la metastatizzazione. In questo studio l’asse di segnalazione NGF/NGFR è stato identificato come un regolatore chiave della dormienza, dell’invasività e della riattivazione delle CR-CSC. L’analisi dei dati TCGA e di tessuti derivati da pazienti ha rivelato che l’espressione di NGF, NGFR e NTRK1 è ridotta nei tumori primitivi ma risulta aumentata nelle metastasi rispetto alla mucosa sana, ed inoltre è arricchita nel sottotipo aggressivo CMS4, correlando con una prognosi sfavorevole. Studi funzionali hanno dimostrato che un’elevata espressione di NGFR identifica una sottopopolazione di CR-CSC dormienti e a basso rate proliferativo, caratterizzata da aumento delle caratteristiche staminali, dell'invasività associata all’EMT e maggiore rilascio di lattato. L' over-espressione di NGFR induce un programma di dormienza mediato da NR2F1, mentre la stimolazione con NGF inverte questo stato, promuovendo il rientro nel ciclo cellulare, la proliferazione, l’attivazione della via Wnt/β-catenin e l’espansione della popolazione cellulare altamente tumorigenica CD44v6⁺/Ki-67⁺. Nel complesso, questi risultati forniscono un modello integrato in cui la via di segnalazione NGF/NGFR coordina dormienza, staminalità, metabolismo e interazioni con il microambiente tumorale per guidare il processo di metastatizzazione del CRC. Questo lavoro non solo approfondisce la comprensione della biologia delle CR-CSC, ma identifica anche l'asse NGF/NGFR come un promettente bersaglio terapeutico per prevenire la recidiva metastatica e migliorare gli esiti clinici dei pazienti.