HEPATIC ESTROGEN RECEPTOR ALPHA ACTS AS A MOLECULAR TIMER ALIGNING LIVER METABOLISM TO PREGNANCY PROGRESSION

The liver is involved in macronutrient homeostasis, detoxification and drug metabolism, and sex hormones, particularly estrogens, regulate hepatic metabolism acting mainly through estrogen receptor α (ERα). ERα finely tunes liver metabolic programs in relation to the reproductive needs and nutrients availability. This regulation might reach its maximum degree of complexity during pregnancy, when hepatic ERα is likely involved in the metabolic adaptation to sustain the needs of the developing embryo. However, its exact role during pregnancy still needs to be investigated. To fill this gap, liver-specific ERα knockout (LERKO) mice were compared to ERα-floxed (CTRL) females at different gestational timepoints, and transcriptomic, metabolomic and physiological analyses during pregnancy progression were carried out. In CTRL mice, pregnancy induced a very precise transcriptional program in the liver, and hepatic ERα controlled the timing of hepatocyte proliferation, that peaked mid-gestation, coinciding with the suppression of energy-intensive pathways. Moreover, hepatic ERα synchronized liver adaptations, systemic glucose handling and circadian rhythms. Hepatic ERα deficiency in LERKO led to premature proliferation, persistent expression of catabolic genes, glucose intolerance and disrupted circadian rhythms, revealing that hepatic ERα acts as a molecular timer aligning hepatocyte proliferation to metabolic transitions during pregnancy progression. Altogether, these results highlight the fundamental role of estrogen signaling in the orchestration of maternal metabolic adaptations during gestation. These findings lay the basis for further studies aimed at identifying the relevance of alterations in estrogen signaling in the susceptibility to liver and metabolic disorders associated to pregnancy.

Il fegato è coinvolto nell’omeostasi dei macronutrienti, nell’eliminazione di sostanze tossiche e nel metabolismo dei farmaci, e gli ormoni sessuali, in particolare gli estrogeni, regolano il metabolismo epatico agendo principalmente attraverso il recettore degli estrogeni α (ERα). ERα regola con precisione il metabolismo del fegato in relazione alle esigenze riproduttive e alla disponibilità di nutrienti. Questa regolazione potrebbe raggiungere il massimo grado di complessità durante la gravidanza, quando ERα epatico è probabilmente coinvolto nell’adattamento metabolico per sostenere i fabbisogni dell’embrione in via di sviluppo. Tuttavia, il suo ruolo esatto durante la gravidanza deve ancora essere studiato. Per questo, topi geneticamente modificati per l’assenza di ERα a livello epatico (LERKO) sono stati confrontati con femmine controllo (CTRL) in diverse fasi della gestazione, e sono state effettuate analisi di trascrittomica, metabolomica e fisiologiche durante il progredire della gravidanza. Nelle femmine CTRL, la gravidanza ha indotto un programma trascrizionale molto preciso nel fegato, ed ERα epatico si è dimostrato fondamentale nel controllare la proliferazione degli epatociti, che ha raggiunto il picco a metà gestazione, in concomitanza con la soppressione delle vie metaboliche ad alto consumo energetico. ERα epatico ha poi permesso la sincronizzazione tra gli adattamenti nel fegato, il metabolismo sistemico del glucosio e i ritmi circadiani. L’assenza di ERα nelle femmine LERKO ha portato ad una proliferazione prematura, espressione persistente di geni coinvolti in vie cataboliche, intolleranza al glucosio e alterazione dei ritmi circadiani, rivelando che ERα epatico agisce come un timer molecolare che allinea la proliferazione degli epatociti alle transizioni metaboliche durante il progredire della gravidanza. Nel complesso, questi risultati evidenziano il ruolo fondamentale della via di segnale degli estrogeni nell’orchestrazione degli adattamenti metabolici materni durante la gestazione. Questi risultati gettano le basi per ulteriori studi volti a identificare la rilevanza delle alterazioni nella via di segnale degli estrogeni nella suscettibilità a disturbi epatici e metabolici associati alla gravidanza.