NANOSUSPENSIONS-BASED ORAL DELIVERY PLATFORMS - NANODPS

In this doctoral thesis, the potential of nanosuspensions (NSs) as manufacturing intermediates for improving solubility and consequently oral bioavailability of poorly water-soluble drugs was investigated through the development of technological approaches for their transformation into solid dosage forms intended for oral administration. The main objective of the work was to preserve the dimensional and solid-state characteristics as well as the biopharmaceutical advantages associated with the presence of the drug at the nanoscale, while improving physical stability, formulation flexibility, industrial scalability, and adequate patient compliance of the resulting NS-containing products. The project was carried out in collaboration with Novartis Pharma AG (Basel, Switzerland) and the research team of the Technische Universität Braunschweig (Braunschweig, Germany). Within the scope of the study, poorly soluble model drug substances (i.e. cinnarizine and naproxen) were selected and formulated as NSs using wet media milling processes. The resulting water-based NSs underwent extensive physio-chemical and biological characterization, including for instance particle size analysis, thermal, morphological, and spectroscopic investigations, dissolution studies and ex vivo experiments, in order to establish a robust reference for the subsequent development stages and for monitoring stability during transformation of the NSs into solid products. To this end, different solidification strategies were tested, with particular emphasis on technologies compatible with the continuous manufacturing approach. In particular, hot melt extrusion and wet granulation were explored as platforms for converting NSs into multi-particulate systems provided with both immediate and modified release profiles. Preliminary studies were carried out to assess the feasibility and potential of the above-mentioned technologies, considering a variety of formulation and process parameters, even through the application of Design of Experiment strategies. Indeed, within the framework of academic and industrial collaborations, rational approaches, specific to each investigated technology, were implemented to support the selection of materials and processing conditions, thereby enabling the preservation of the intrinsic properties of the NSs during solidification. As a step forward, to increase the drug load and improve handling from the patient’s perspective, the possibility of further processing the multi-particulate products into tablets was also investigated. Overall, this work demonstrated the feasibility of integrating NSs with advanced transformation technologies for the development of innovative and industrially-relevant solid oral dosage forms, characterized by a range of release patterns.

In questa tesi di dottorato è stato studiato il potenziale delle nanosospensioni (NS) come intermedi di produzione per il miglioramento della solubilità e, di conseguenza, della biodisponibilità orale di farmaci scarsamente solubili in acqua, attraverso lo sviluppo di approcci tecnologici per la loro trasformazione in forme farmaceutiche solide destinate alla somministrazione orale. L’obiettivo principale del lavoro è stato quello di preservare le caratteristiche dimensionali e di stato solido, nonché i vantaggi biofarmaceutici associati alla presenza del farmaco alla scala nanometrica, migliorando al contempo la stabilità fisica, la flessibilità formulativa, la scalabilità industriale e un’adeguata compliance del paziente dei prodotti contenenti NS. Il progetto è stato svolto in collaborazione con Novartis Pharma AG (Basilea, Svizzera) e il gruppo di ricerca della Technische Universität Braunschweig (Braunschweig, Germania). Nell’ambito dello studio, principi attivi scarsamente solubili (i.e. cinnarizina e naprossene) sono stati selezionati e formulati come NS mediante processi di macinazione a umido. Le NS acquose ottenute sono state sottoposte a un’estesa caratterizzazione fisico-chimica e biologica, comprendente, ad esempio, l’analisi della dimensione delle particelle, indagini termiche, morfologiche e spettroscopiche, studi di dissoluzione ed esperimenti ex vivo, al fine di stabilire un riferimento solido per le fasi successive di sviluppo e per il monitoraggio della stabilità durante la trasformazione delle NS in prodotti solidi. A tal fine, sono state testate diverse strategie di solidificazione, con particolare attenzione alle tecnologie compatibili con l’approccio di produzione continua. In particolare, l’estrusione a caldo e la granulazione umida sono state esplorate come piattaforme per la conversione delle NS in sistemi multiparticolati dotati di profili di rilascio sia immediato sia modificato. Studi preliminari sono stati condotti per valutare la fattibilità e il potenziale delle tecnologie sopra menzionate, considerando una varietà di parametri formulativi e di processo, anche mediante l’applicazione di strategie di Design of Experiments (DoE). Infatti, nell’ambito delle collaborazioni accademiche e industriali, sono stati implementati approcci razionali, specifici per ciascuna tecnologia investigata, a supporto della selezione dei materiali e delle condizioni di processo, consentendo così la preservazione delle proprietà intrinseche delle NS durante la solidificazione. Come ulteriore passo avanti, al fine di aumentare il carico di principio attivo e migliorare la maneggevolezza dal punto di vista del paziente, è stata inoltre studiata la possibilità di sottoporre a ulteriore trasformazione i sistemi multiparticolati prodotti in compresse. Nel complesso, il presente lavoro ha dimostrato la fattibilità dell’integrazione delle NS con tecnologie avanzate di trasformazione, finalizzata allo sviluppo di forme farmaceutiche solide orali innovative e di rilevanza industriale, caratterizzate da differenti profili di rilascio.