REGIMI DI TRATTAMENTO A BASE DI DARATUMUMAB IN PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO CON GAIN/AMPLIFICATION DEL CROMOSOMA 1Q: REVISIONE DI LETTERATURA E STUDIO MONOCENTRICO RETROSPETTIVO.

Gain or amplification of chromosome arm 1q (+1q) is among the most frequent cytogenetic abnormalities (CAs) in multiple myeloma (MM), consistently associated with adverse outcomes and currently included in all modern risk stratification systems. While early studies predating the advent of anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs) established its negative prognostic role, the introduction of these agents, and especially daratumumab, has profoundly improved outcomes and reshaped MM therapy. In this context, we first performed a comprehensive literature review to summarize current evidence on the prognostic impact of +1q in patients treated with daratumumab-based treatments (DBTs), followed by a retrospective single-center analysis to define its real-world (RW) clinical relevance. The review included data from observational studies, clinical trials, meta-analyses, and RW databases, revealing heterogeneous methodologies used and a paucity of data specific to +1q. While acknowledging this limitation, preliminary evidence suggested that daratumumab may mitigate, but not overcome, the poor prognosis associated with +1q, especially in patients with 1q amplification (≥4 copies of 1q) or concomitant high-risk (HiR) CAs (HiRCAs). Building on these observations, we conducted a retrospective single-center study to assess the prognostic impact of +1q in a cohort of MM patients treated with DBTs at our institution (Reggio Emilia, Italy). A total of 174 patients were included. Median age was 72.0 years. Median line of daratumumab administration was 2 (range 1–4). 125 patients (71.8%) received daratumumab-lenalidomide-dexamethasone (DaraRd). Cytogenetic data were available for 92 patients (52.9%); 18 had isolated +1q, 20 had +1q plus ≥1 HiRCAs (+1q+HiRCAs), 11 non-1q HiRCAs, and 43 standard-risk (SR) disease. After a median follow-up of 30.7 months, patients with isolated +1q had significantly shorter PFS than SR patients (28.1 vs 66.8 mo; HR 4.77, 95% CI 1.68–13.53). The poorest outcomes were observed in non-1q HiRCA (24.8 mo; HR 6.29, 95% CI 2.10–18.88) and +1q+HiRCA patients (20.3 mo; HR 7.67, 95% CI 2.84–20.72). TTNT was also significantly shorter in isolated +1q vs SR (35.6 vs 67.4 months; HR 3.83, 95% CI 1.33–11.09), with only a non-significant trend for OS (NR vs NR; HR 2.69, 95% CI 0.72–10.01), while +1q+HiRCAs had the worst TTNT and OS outcomes (TTNT: HR 5.81, 95% CI 2.09–16.16; OS: HR 6.03, 95% CI 1.78–20.27). Multivariate analysis confirmed isolated +1q as an independent predictor of inferior PFS (HR 4.56, 95% CI 1.61–12.95) and TTNT (HR 3.64, 95% CI 1.26–10.55), with a non-significant trend for OS (HR 2.62, 95% CI 0.70–9.79). +1q+HiRCAs conferred the highest risk across all endpoints (PFS: HR 8.36, 95% CI 3.08–22.70; TTNT: HR 6.37, 95% CI 2.28–17.82; OS: HR 6.18, 95% CI 1.84–20.79). Similar findings emerged in the DaraRd subgroup, where multivariate analysis confirmed isolated +1q as an independent adverse factor for PFS (HR 8.20, 95% CI 2.12–31.66) and TTNT (HR 5.77, 95% CI 1.48–22.46), with a non-significant trend for OS (HR 3.75, 95% CI 0.69–20.50), and +1q+HiRCAs retained the strongest impact across all endpoints (PFS: HR 11.50, 95% CI 3.03–43.60; TTNT: HR 7.28, 95% CI 1.86–28.51; OS: HR 7.59, 95% CI 1.51–38.02). In conclusion, our work – comprising a comprehensive review of the literature followed by a single-center RW analysis – demonstrates that +1q retains its adverse prognostic relevance even in daratumumab-treated MM patients. The coexistence of +1q with additional HiRCAs further amplifies this effect. Finally, standardized definitions and reporting of +1q, including copy-number status, will be essential to refine risk stratification and clarify its role in the modern therapeutic era.

Il gain/amplification del braccio lungo del cromosoma 1 (+1q) è una delle anomalie citogenetiche più frequenti nel mieloma multiplo (MM), associato a prognosi sfavorevole e incluso in tutti i moderni score di rischio. Sebbene gli studi condotti prima dell’arrivo degli anticorpi monoclonali anti-CD38 ne abbiano stabilito il ruolo prognostico negativo, l’avvento di questi farmaci, e in particolare di daratumumab, ne ha migliorato significativamente la sopravvivenza e rivoluzionato la terapia. Per questa ragione, abbiamo realizzato una revisione della letteratura per valutare le evidenze disponibili sull’impatto di +1q in pazienti trattati con regimi a base di daratumumab (DBT), seguita da un’analisi retrospettiva monocentrica per indagarne il ruolo in un contesto di real-world (RW). La revisione ha incluso studi osservazionali, trial clinici, meta-analisi e database RW, evidenziando l’eterogeneità dei metodi impiegati e la scarsità di dati specifici per questi pazienti. Pur con tali limitazioni, le evidenze preliminari suggeriscono che i DBT possano attenuare, ma non annullare, la prognosi sfavorevole associata a +1q, in particolare nei pazienti con ≥4 copie o con associate anomalie citogenetiche ad alto rischio (HiRCA). Abbiamo quindi condotto uno studio retrospettivo monocentrico per valutare l’impatto prognostico di +1q in una coorte di pazienti con MM trattati con DBT presso il nostro centro. In totale, sono stati inclusi 174 pazienti, con un’età mediana di 72 anni e una mediana di somministrazione DBT di 2 linee. 125 pazienti (71.8%) hanno ricevuto daratumumab-lenalidomide-desametasone (DaraRd). Dati citogenetici erano disponibili per 92 pazienti (52.9%): 18 presentavano +1q isolato, 20 +1q associato a ≥1 HiRCA (+1q+HiRCA), 11 HiRCA non-1q e 43 malattia a rischio standard (SR). Dopo un follow-up mediano di 30.7 mesi, i pazienti con +1q isolato hanno mostrato una progression-free survival (PFS) significativamente inferiore rispetto ai SR (HR 4.77, 95%CI 1.68–13.53). Gli esiti peggiori si sono osservati nei sottogruppi HiRCA non-1q (HR 6.29, 95%CI 2,10–18,88) e +1q+HiRCA (HR 7.67, 95%CI 2.84–20.72). Anche il time to next treament (TTNT) è risultato significativamente più breve nei +1q isolati rispetto ai SR (HR 3.83, 95%CI 1.33–11.09), con un trend anche per l’overall survival (OS) (HR 2.69, 95%CI 0.72–10.01), mentre i +1q+HiRCA hanno mostrato le peggiori TTNT e OS (TTNT: HR 5.81, 95%CI 2.09–16.16; OS: HR 6.03, 95%CI 1.78–20.27). L’analisi multivariata ha confermato +1q isolato come predittore indipendente di peggior PFS (HR 4.56, 95%CI 1.61–12.95) e TTNT (HR 3.64, 95%CI 1.26–10.55), con un trend anche per OS (HR 2.62, 95%CI 0.70–9.79), mentre +1q+HiRCA si associava al rischio più elevato per tutti gli endpoint (PFS: HR 8.36, 95%CI 3.08–22.70; TTNT: HR 6.37, 95%CI 2.28–17.82; OS: HR 6.18, 95%CI 1.84–20.79). Risultati simili sono emersi nel sottogruppo DaraRd, dove l’analisi multivariata ha confermato +1q isolato come fattore avverso indipendente per PFS (HR 8.20, 95%CI 2.12–31.66) e TTNT (HR 5.77, 95%CI 1.48–22.46), e un trend non significativo per OS (HR 3.75, 95%CI 0.69–20.50), mentre +1q+HiRCA ha mantenuto il maggiore effetto su tutti gli endpoint (PFS: HR 11.50, 95%CI 3.03–43.60; TTNT: HR 7.28, 95%CI 1.86–28.51; OS: HR 7.59, 95%CI 1.51–38.02). In conclusione, il nostro lavoro – comprendente una revisione della letteratura seguita da un’analisi RW monocentrica – dimostra che +1q mantiene la propria rilevanza prognostica sfavorevole anche nei pazienti con MM trattati con DBT. La coesistenza di +1q con ulteriori HiRCA amplifica ulteriormente tale effetto. Infine, la standardizzazione di definizione e reporting di +1q sarà essenziale per rifinire la stratificazione del rischio e chiarirne il ruolo in questa nuova era terapeutica.