From Single Neuron Models to Network Simulations: Computational Insights into Physiological and Pathological Brain Function

Computational neuroscience offers a powerful framework for linking molecular, cellular, and network-level mechanisms in the brain. As experimental techniques increasingly provide high-resolution, multi-scale data, computational modelling has become essential for integrating these findings and generating mechanistic insights into both physiological and pathological neuronal function. This thesis contributes to this effort by combining biophysically detailed single-cell models, data-driven optimisation methods, and large-scale network simulations to investigate how ion-channel dynamics shape intrinsic excitability and emergent circuit behaviour in cortical and hippocampal neurons. The first part focuses on multicompartmental neuron models constructed from realistic morphologies and electrophysiological recordings, following the Hodgkin–Huxley formalism. This framework is applied to distinct brain regions, enabling the integration of experimental observations and the formulation of testable predictions. In medial entorhinal cortex (mEC) layer II stellate neurons, we show that T-type Ca²⁺ channels operate synergistically with persistent Na⁺ currents to regulate intrinsic excitability. In mouse neocortical layer-5 pyramidal neurons, simulations reveal that N-type Ca²⁺ channels and BK channels form a tightly coupled microdomain that shapes both the timing and amplitude of dendritic Ca²⁺ signals during back-propagating action potentials. We further explore pathological excitability associated with SCN2A-related sodium channelopathies by incorporating loss-of-function mutation effects into the L5 pyramidal neuron model. Our simulations demonstrate how altered channel distributions in the axon initial segment disrupt action potential initiation, offering a mechanistic explanation for the divergent electrophysiological phenotypes observed in SCN2A-linked epilepsy and autism spectrum disorders. In parallel, newly optimised biophysical models of mouse hippocampal CA1 neurons reproduce the electrophysiological diversity of pyramidal cells and interneuron subtypes, providing a foundation for realistic circuit-level simulations. The final part of the thesis transitions from single neurons to networks, analysing how intrinsic cellular mechanisms propagate to shape population activity. We present the reconstruction and simulation of large-scale hippocampal CA1 networks built using both biophysically detailed multicompartmental neurons and computationally efficient point-neuron models. Despite the substantial differences in biological detail, both modelling approaches reproduce key experimentally observed network dynamics. The point-neuron model, in particular, emerges as a robust and scalable tool for exploring hippocampal circuit behaviour thanks to its low computational cost and its ability to preserve essential dynamical features. Taken together, the results of this thesis demonstrate how multiscale computational modelling can reveal the biophysical principles underlying neuronal excitability and network behaviour. By bridging experimental data, detailed ion-channel biophysics, and large-scale simulations, this work provides new mechanistic insights into the interplay between channel function, dendritic integration, and circuit dynamics under both physiological and pathological conditions. These findings underscore the value of computational neuroscience not only as a tool for interpreting experimental observations, but also as a means of generating testable predictions and guiding future investigations into the mechanisms governing healthy and disordered brain function.

Le neuroscienze computazionali offrono un potente framework per collegare i meccanismi molecolari, cellulari e di rete del cervello. Con il continuo avanzamento delle tecniche sperimentali, che producono quantità sempre maggiori di dati ad alta risoluzione e multiscala, la modellazione computazionale è diventata uno strumento essenziale per integrare tali risultati e generare interpretazioni meccanicistiche della funzione neuronale, sia in condizioni fisiologiche sia patologiche. In questo contesto, la presente tesi contribuisce combinando modelli di singola cellula biofisicamente dettagliati, metodi di ottimizzazione basati sui dati e simulazioni di rete su larga scala, al fine di studiare come la dinamica dei canali ionici influenzi l’eccitabilità intrinseca e il comportamento emergente dei circuiti neuronali corticali e ippocampali.La prima parte del lavoro si concentra su modelli neuronali multicompartimentali costruiti a partire da morfologie realistiche e registrazioni elettrofisiologiche, seguendo il formalismo di Hodgkin–Huxley. Questo approccio viene applicato a diverse regioni cerebrali, consentendo l’integrazione sistematica di osservazioni sperimentali e la formulazione di previsioni testabili. Nei neuroni stellati dello strato II della corteccia entorinale mediale (mEC), mostriamo che i canali del Ca²⁺ di tipo T agiscono in sinergia con le correnti persistenti del Na⁺ nel regolare l’eccitabilità intrinseca. Nei neuroni piramidali dello strato V della neocorteccia murina, le simulazioni rivelano che i canali del Ca²⁺ di tipo N e i canali BK formano un microdominio funzionalmente e spazialmente accoppiato, che determina sia la temporizzazione sia l’ampiezza dei segnali dendritici di Ca²⁺ associati ai potenziali d’azione retropropaganti.Viene inoltre esplorata l’eccitabilità patologica associata alle canalopatie del sodio legate al gene SCN2A, incorporando nel modello del neurone piramidale dello strato V gli effetti di mutazioni con perdita di funzione. Le simulazioni mostrano come alterazioni nella distribuzione dei canali nel segmento iniziale dell’assone compromettano l’inizio del potenziale d’azione, fornendo una spiegazione meccanicistica dei fenotipi elettrofisiologici divergenti osservati nell’epilessia e nei disturbi dello spettro autistico associati a SCN2A. Parallelamente, modelli biofisici recentemente ottimizzati dei neuroni CA1 dell’ippocampo murino riproducono la diversità elettrofisiologica delle cellule piramidali e dei principali sottotipi di interneuroni, costituendo una base solida per simulazioni realistiche a livello di circuito.La parte finale della tesi estende l’analisi dal livello del singolo neurone a quello delle reti, esaminando come i meccanismi cellulari intrinseci si propaghino e contribuiscano a modellare l’attività di popolazione. Viene presentata la ricostruzione e la simulazione di reti CA1 dell’ippocampo su larga scala, realizzate utilizzando sia neuroni multicompartimentali con dettagli biofisici completi sia modelli di neuroni puntiformi computazionalmente efficienti. Nonostante le significative differenze nel livello di dettaglio biologico, entrambi gli approcci sono in grado di riprodurre le principali dinamiche di rete osservate sperimentalmente. In particolare, il modello point-neuron emerge come uno strumento robusto e scalabile per l’esplorazione del comportamento dei circuiti ippocampali, grazie al suo ridotto costo computazionale e alla capacità di preservare le caratteristiche dinamiche essenziali.Nel complesso, i risultati di questa tesi dimostrano come la modellazione computazionale multiscala possa rivelare i principi biofisici alla base dell’eccitabilità neuronale e del comportamento delle reti. Integrando dati sperimentali, biofisica dettagliata dei canali ionici e simulazioni su larga scala, questo lavoro fornisce nuove intuizioni meccanicistiche sull’interazione tra funzione dei canali, integrazione dendritica e dinamica dei circuiti, in condizioni sia fisiologiche sia patologiche. Tali risultati sottolineano il valore delle neuroscienze computazionali non solo come strumento interpretativo, ma anche come mezzo per generare previsioni verificabili e orientare future ricerche sui meccanismi che governano la funzione cerebrale sana e alterata.