Methods used to study the efficacy of whole-body vibration training as a symptom management strategy for people with multiple sclerosis

Background Multiple sclerosis (MS) is a chronic, immune-mediated disease in which the central nervous system (CNS) is damaged by inflammatory and neurodegenerative processes. Initially, most people with MS (PwMS) experience a relapsing–remitting course (RRMS), which is typically followed by a progressive phase (PMS) requiring a personalized, multimodal approach to rehabilitation and symptomatic therapy. Whole-body vibration (WBV) is a neuromuscular training modality used not only for the enhancement of physical performance, but also as a method for treatment or prophylaxis. Evidence from both animal models and human studies involving healthy individuals (such as athletes and older adults) as well as various clinical populations, including people with CNS diseases suggests that WBV may induce neurophysiological adaptations. Such evidence has increased interest in research aimed at identifying the optimal exposure parameters and dosage (e.g., number of training sessions, type of vibrating platform, vibration frequency and amplitude, body posture to be assumed during the treatment, duration of the stimulation, number of sets and recovery intervals) for its application both in the domain of sports performance and in neurorehabilitation. However, at present the evidence supporting these strategies is not particularly robust for PwMS. This may be due not only to the possible ineffectiveness of the method itself, but also to the methodological limitations of the studies conducted to date. In particular, the clinical and biological heterogeneity of the individuals undergoing treatment may represent a conditioning factor that leads to false negative results. Another issue could be the lack of adequate adaptation strategies during the delivery of WBV. Despite these limitations, WBV, when applied in a controlled manner, could be considered safe, physically undemanding, and easy to implement, particularly when PwMS encounter barriers to participating in standard conventional treatment program or when further clinical deterioration, together with fatigue, reduces tolerance to other interventions aimed at motor recovery. In such circumstances, it may serve as a supportive or compensatory intervention, helping at least to prevent secondary deconditioning. Clinical problem Despite more than a decade of research, the existing evidence remains conceptually and methodologically fragmented. Most systematic reviews and meta-analyses have focused almost exclusively on motor outcomes, often without rigorous control conditions or a structured assessment of methodological quality. In addition, the marked heterogeneity among RCTs further increased by the limited consideration of different disease phenotypes and by the absence of clear and consistent parameters for vibration delivery has reduced both the interpretability of the results and their clinical applicability. This situation highlights not only a technical limitation but also a true conceptual gap: in many studies it is not clearly explained why or through which mechanisms WBV could provide a therapeutic benefit, resulting in a weak theoretical rationale and study designs that are not methodologically complete. For these reasons, moving from meta-analyses toward more rigorous qualitative and clinically oriented syntheses appears necessary to clarify efficacy, safety, and future methodological priorities. Objectives This thesis pursues three primary objectives, three secondary objectives, and three tertiary objectives: 1) to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of WBV treatment; 2) to analyse adherence in terms of the number of WBV sessions completed, the attrition rate, and the reasons for discontinuation of the treatment; 3) to examine the level of transparency in reporting, the clinical and methodological heterogeneity, and the patterns of delivery of the vibratory load (in terms of configuration, structure, and dosing logic) in RCTs investigating functional outcomes in PwMS. Methods A systematic review was conducted. Five electronic databases (PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), and the Physiotherapy Evidence Database (PEDro)) were systematically searched to identify studies published from January 1, 2004, to December 31, 2024. As a supplementary strategy, hand-searches were also performed in six key journals in the field (Multiple Sclerosis Journal, Neurology, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Clinical Rehabilitation, Neurorehabilitation and Neural Repair, and the Journal of Rehabilitation Medicine), scientific experts were consulted, and the reference lists of both included and excluded studies were screened, as well as those of previous secondary research (systematic reviews, meta-analyses, overviews, and umbrella reviews). The research question and eligibility criteria were defined prior to the start of the review. The search syntax was developed using MeSH terms, free-text methods, and expert consultation, and was structured according to the PICO model, from which the components related to the intervention, population, control condition, and primary outcomes were predefined. Eligible studies included WBV platform and compared with at least one control condition analogous to the WBV protocol but without active vibration, allowing the isolation of the specific effect of the vibratory stimulus. Studies employing different WBV protocols without a non-active control condition, studies with active sham or placebo comparators, inappropriate or poorly reported controls, unbalanced co-interventions, or focal (local) vibration were excluded. No restrictions were applied regarding the type of vibration platform, setting, language, measurement methods (including timepoints, tests, and tools), or study duration. Two reviewers independently selected the studies, assessed the risk of bias using the Verhagen nine-domain tool, and independently extracted the published data. Potential disagreements were resolved after consultation with a third investigator. Primary outcomes included motor performance (balance, functional mobility, gait speed, gait endurance, and knee flexor/extensor strength) and the reporting of safety and tolerability data. Secondary outcomes concerned adherence to the protocol and dropout/attrition rates with their related reasons. Tertiary outcomes included transparency of reporting, clinical and methodological heterogeneity, and the pattern of vibratory load delivery, described in terms of intensity, volume, and density, and classified as constant, modified/modulated, or not clearly reported. All tertiary outcomes were analysed using a 47-item checklist derived from two reporting guidelines for exercise-based interventions and WBV interventions in humans. A qualitative narrative synthesis was conducted and reported according to the PRISMA guidelines. Results The search yielded 508 records. After screening, 17 studies were excluded and only six RCTs (183 participants) were deemed eligible. One study included exclusively women with RRMS, while the others recruited mixed samples (including PPMS, SPMS, and RRMS) with mild-to-moderate disability, mostly treated in outpatient settings; in one case, the intervention was partly self-managed in a gym environment. Methodological quality ranged from moderate to high, although reporting quality was generally poor. One study reported an improvement in the Berg Balance Scale and another in the 6-Minute Walk Test, whereas no between-group differences were observed for the remaining functional outcomes. Although a full comparison across studies was not fully feasible due to poor reporting and missing information, a marked variability emerged in the key delivery characteristics of the intervention. WBV was found to be safe, with only one reported adverse event in a crossover study, where a participant experienced a worsening of a pre-existing knee condition. Adherence was high, and delivery models of the vibratory load were heterogeneous. Interpretation In PwMS, WBV appears feasible, however, its efficacy remains uncertain across most examined outcomes, with only preliminary indications of potential benefits for balance and aerobic endurance (6MWT). The lack of reproducible and dose-verified protocols limits interpretability. Future clinical trials should implement clearly defined dosing strategies tailored to MS phenotype, incorporate systematic verification procedures to ensure concordance between the planned protocol and the intervention actually delivered, and be accompanied by rigorously structured control conditions, objective and standardised safety assessments, and longitudinal follow-up capable of detecting delayed or late-onset effects. Furthermore, the use of highly sensitive outcome measures, collected through standardised and transparent procedures and able to detect small yet clinically meaningful changes, is essential to enable an accurate evaluation of intervention efficacy and to determine whether WBV may be truly effective for specific outcomes both in the short and long term. Funding: No.

Background La sclerosi multipla (SM) è una patologia cronica a mediazione immunitaria, nella quale il sistema nervoso centrale (SNC) viene danneggiato da processi infiammatori e neurodegenerativi. Inizialmente, la maggior parte delle persone con SM (PwMS) presenta un decorso recidivante-remittente (RRMS), che in genere evolve in una fase progressiva (PMS) e richiede un approccio riabilitativo e terapeutico sintomatico personalizzato e multimodale. La vibrazione a corpo intero (WBV) è un training neuromuscolare utilizzato non solo per l’ottimizzazione della performance fisica, ma anche come metodo per il trattamento e la profilassi. Le evidenze provenienti sia da modelli animali sia da studi condotti sull’uomo, riguardanti soggetti sani (ad esempio atleti e anziani) e diverse popolazioni cliniche, incluse persone affette da patologie del CNS, suggeriscono che la WBV possa indurre adattamenti di tipo neurofisiologico. Tali evidenze hanno incrementato l’interesse verso ricerche finalizzate all’individuazione dei parametri ottimali di esposizione e del dosaggio (ad es. numero di sessioni di training, tipologia di pedana vibrante, frequenza e ampiezza della vibrazione, postura del corpo da assumere durante il trattamento, durata della stimolazione, numero di serie e intervalli di recupero) per la sua applicazione sia in ambito della prestazione sportiva che nella neuroriabilitazione. Tuttavia, attualmente le evidenze a favore di queste strategie non sono particolarmente solide per PwMS. Ciò potrebbe dipendere dall’inefficacia del metodo stesso ma anche dai limiti degli studi effettuati. In particolare, la disomogeneità clinica e biologica dei soggetti sottoposti al trattamento potrebbe essere un fattore condizionante un risultato falsamente negativo. Altro problema potrebbe essere la mancanza di adeguate strategie di adattamento nel corso della somministrazione della WBV. Nonostante tali limitazioni, la WBV, quando applicata in modo controllato, potrebbe essere considerato sicuro, poco impegnativa dal punto di vista fisico e di facile implementazione, soprattutto quando le PwMS incontrano barriere alla partecipazione al programma di trattamento convenzionale standard oppure quando un possibile ulteriore deterioramento clinico, insieme alla fatica, riduce la tolleranza verso altri interventi finalizzati al recupero motorio. In tali circostanze, essa può fungere da intervento di supporto o compensatorio, contribuendo quantomeno a prevenire il decondizionamento secondario. Clinical problem Nonostante oltre un decennio di ricerca, le evidenze disponibili rimangono concettualmente e metodologicamente frammentate. La maggior parte delle revisioni sistematiche e delle meta-analisi si è concentrata quasi esclusivamente sugli esiti motori, spesso in assenza di condizioni di controllo rigorose o di una valutazione strutturata della qualità metodologica degli studi. Inoltre, la marcata eterogeneità degli RCT, ulteriormente accentuata dalla scarsa considerazione dei diversi fenotipi di SM e dall’assenza di parametri chiari e uniformi nella somministrazione della vibrazione, ha ridotto sia l’interpretabilità dei risultati sia la loro applicabilità clinica. Questo quadro mette in evidenza non solo una criticità tecnica ma anche un vero e proprio vuoto concettuale: in molti studi non viene chiarito perché o attraverso quali meccanismi la WBV potrebbe fornire un beneficio terapeutico, con il risultato di un razionale teorico debole e di disegni di studio metodologicamente incompleti. Per queste ragioni, appare necessario passare dalle meta-analisi a sintesi qualitative più rigorose e clinicamente orientate, in grado di chiarire efficacia, sicurezza e priorità metodologiche future. Obiettivi Questa tesi persegue tre obiettivi primari, tre obiettivi secondari e tre obiettivi terziari: 1) valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del trattamento WBV; 2) analizzare l’aderenza in termini di numero di sessioni WBV completate, il tasso di abbandono/attrizione??? e i motivi di interruzione del trattamento; 3) esaminare il livello di trasparenza nel reporting, l’eterogeneità clinica e metodologica e i modelli di erogazione del carico vibratorio (in termini di configurazione, struttura e logica di dosaggio) negli RCT che indagano gli esiti funzionali nelle PwMS. Metodi È stata condotta una revisione sistematica. Sono state consultate sistematicamente cinque banche dati elettroniche (PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Physiotherapy Evidence Database (PEDro)) per individuare gli studi pubblicati dal 1° gennaio 2004 al 31 dicembre 2024. Come strategia supplementare, sono state effettuate ricerche manuali in sei riviste chiave del settore (Multiple Sclerosis Journal, Neurology, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Clinical Rehabilitation, Neurorehabilitation and Neural Repair e Journal of Rehabilitation Medicine), sono stati consultati esperti scientifici ed è stata esaminata la lista di riferimento sia degli studi inclusi che di quelli esclusi, nonché studi secondari precedenti (revisioni sistematiche, meta-analisi, overview e umbrella review). La domanda di ricerca e i criteri di eleggibilità sono stati definiti prima dell’avvio della revisione. La search syntax è stata sviluppata mediante MeSH terms, free-text methods, la consultazione di esperti ed è stata organizzata secondo il modello PICO, dal quale sono state predefinite le componenti relative all’intervento, alla popolazione, alla condizione di controllo e agli outcome primari. Sono stati considerati eleggibili gli RCT condotti su PwMS nei quali la vibrazione meccanica veniva somministrata tramite pedana vibrante e confrontata con almeno una condizione di controllo analoga al protocollo WBV ma priva di vibrazione attiva, in grado di isolare l’effetto specifico dello stimolo vibratorio. Sono stati esclusi gli studi che impiegavano un differente protocollo di WBV senza condizioni di controllo prive di stimolo attivo, studi con sham o placebo attivi, controlli inappropriati o scarsamente riportati, co-interventi sbilanciati o vibrazione focale. Non sono stati applicati limiti riguardo al tipo di pedana vibrante, al setting, alla lingua, ai metodi di misurazione (inclusi timepoints, tests e strumenti) o alla durata dello studio. Due revisori hanno selezionato gli studi, hanno valutato il rischio di bias sulla base del Verhagen nine-domain tool, e hanno estratto i dati pubblicati in modo indipendente. Eventuali disaccordi sono stati risolti tramite consultazione con un terzo revisore. Gli outcome primari includevano la performance motoria (equilibrio, mobilità funzionale, velocità del cammino, endurance del cammino e forza dei flessori/estensori del ginocchio) e il reporting dei dati relativi a sicurezza e tollerabilità. Gli outcome secondari riguardavano l’aderenza al protocollo e il tasso di abbandono/attrizione con le relative motivazioni. Gli outcome terziari includevano la trasparenza del reporting, l’eterogeneità clinica e metodologica e il pattern di somministrazione del carico vibratorio, descritto in termini di intensità, volume e densità, e classificato come costante, modificato/modulato o non chiaramente riportato. Tutti gli outcome terziari sono stati analizzati tramite una checklist composta da 47 item, derivata da due linee guida di reporting per gli studi sull’esercizio fisico e sulla WBV nell’uomo. È stata condotta una sintesi narrativa qualitativa, riportata secondo le linee guida PRISMA. Risultati La ricerca iniziale ha prodotto 508 risultati. Dopo la selezione, 17 studi sono stati esclusi e solo sei RCT (183 partecipanti) sono risultati eleggibili. Uno includeva esclusivamente donne con RRMS, mentre gli altri arruolavano campioni misti (inclusi PPMS, SPMS, RRMS) con disabilità lieve-moderata, per lo più trattati in regime ambulatoriale; in un caso l’intervento è stato svolto in forma parzialmente autogestita in palestra. La qualità metodologica è risultata da moderata ad alta, sebbene la qualità della reportistica fosse scarsa. Uno studio ha evidenziato un miglioramento nel Berg Balance Scale e un altro nel 6-Minute Walk Test, mentre per gli altri parametri funzionali indagati non sono state osservate differenze tra i gruppi. Nonostante un confronto completo tra gli studi non fosse pienamente applicabile a causa della scarsità di informazioni, è emersa una notevole variabilità nelle caratteristiche principali di somministrazione. La WBV è risultata sicura; è stata riportata un’unica eccezione in uno studio crossover, in cui un partecipante ha avuto un aggravamento di una preesistente patologia al ginocchio. L’aderenza è stata alta e i modelli di somministrazione del carico sono risultati eterogenei. Interpretazione Nelle PwMS, la WBV appare fattibile ma la sua efficacia rimane incerta su molti parametri analizzati, fatta eccezione, in via preliminare, per equilibrio e potenza aerobica (6MWT). L’assenza di protocolli riproducibili e verificati in termini di dosaggio ne limita l’interpretabilità. Studi clinici futuri dovrebbero implementare strategie di dosaggio chiaramente definite e specifiche per il fenotipo di SM, integrare procedure di verifica sistematica per garantire la concordanza tra il protocollo pianificato e l’intervento effettivamente erogato ed essere accompagnati da controlli rigorosamente strutturati, valutazioni di sicurezza oggettive e standardizzate e follow-up longitudinali in grado di rilevare effetti tardivi o a comparsa ritardata. Inoltre, l’impiego di misure di outcome ad alta sensibilità rispettando procedure standard e trasparenti, in grado di rilevare variazioni minime ma clinicamente significative, costituisce un requisito essenziale per una valutazione accurata dell’efficacia dell’intervento, al fine di determinare se la WBV possa essere realmente efficace per specifici outcome sia a breve che a lungo termine. Finanziamento No