Synthesis of cRGD-based derivatives for tumor site-specific drug delivery

This PhD thesis focuses on the design, synthesis and evaluation of cyclic RGD (cRGD)-based nanosystems for integrin-targeted anticancer drug delivery. A central achievement of this work is the development and optimization of the 3aRGD synthesis, a conformationally constrained cyclic peptidomimetic with high affinity for integrin receptors. Particular emphasis was placed on the preparation of cRGD bioconjugates through the introduction of tailored linkers suitable for bioconjugation. These systems include 3 nanoparticle-based platforms: liposomes, chitosan and silk fibroin nanocarriers, functionalized with cRGD to enhance tumor-selective targeting and cellular internalization. In parallel, small-molecule drug conjugates were developed by linking 3a-RGD to naphthalene diimide derivatives through cleavable linkers, allowing controlled intracellular drug release. Overall, this work highlights the potential of cRGD conjugates as modular tools for improving selectivity and efficacy in targeted cancer therapy.

Questa tesi di dottorato si concentra sulla progettazione, sintesi e valutazione di nanosistemi basati su peptidi ciclici a base RGD (cRGD) per il drug delivery integrino mediato di molecole citotossiche ad azione antitumorale. Un risultato centrale di questo lavoro è rappresentato dallo sviluppo e dall’ottimizzazione della sintesi del 3aRGD, un peptidomimetico ciclico conformazionalmente bloccato con elevata affinità per i recettori integrinici. Particolare attenzione è stata dedicata alla preparazione di coniugati cRGD mediante l’introduzione di linker opportunamente progettati per la bioconiugazione. Questi sistemi includono tre piattaforme nanoparticellari: liposomi, nanoparticelle di chitosano e di fibroina della seta, funzionalizzate con il composto 3aRGD per migliorare il targeting selettivo verso il tumore e l’internalizzazione cellulare. In parallelo, sono stati sviluppati small molecules drug conjugates collegando il 3aRGD direttamente con composti citotossici, ovvero derivati della naftalene diimmide, tramite linker cleavable, consentendo un rilascio intracellulare controllato del farmaco. Nel complesso, i risultati di questo lavoro di tesi evidenziano il potenziale dei coniugati cRGD come strumenti modulari per migliorare la selettività e l’efficacia nelle terapie antitumorali mirate.