Clinical, immunological and genenetic profile of chronic neutropenia: beyond primary autoimmune and idiopathic forms

Non remitting Autoimmune Neutropenia (AIN) has been previously identified as a peculiar entity often underliyng a Primary Immuno-Regulatory Disorder (PIRD). In the present study a cohort of 63 subjects affected with non remitting neutropenia named Late Onset (LO = onset >3 years) and Long Lasting (LL = persistence >36 months) either with antibodies against neutrophils is described. The most crucial features associated with mild/moderate neutropenia are leukopenia and lymphocytopenia with a worsening tendency overtime. LO and LL autoimmune and idiopathic neutropenia patients showed severe infections in only 14% of cases; conversely a relevant incidence of autoimmune signs during follow up (CI 23% at 6 yrs) was retrieved. Immunological features showed low B and NK cells in 25% of patients, increased Marginal Zone B cells with reduced B Switched Memory cells respectively in 38% and 59% of the examined subjects. A significant increase in double negative B cells (59%) with a depletion of T-regulatory (67%) and B-memory cells (38%) were seen too. This picture is similar to the one seen in known autoimmune disorders and cytopenias other than neutropenia. Genetic analysis revealed pathogenic variants in 9% of cases (TNFRSF13B and CARD11) and Variant of unknown Significance (VUS) in 24% of cases. No major differences between autoimmune and idiopathic were retrieved. In conclusion, non remitting neutropenias presenting with leukopenia and lymphocytopenia may anticipate an immune-dysregulation expressed mainly by exhaustion of B-maturation and a consequent propensity to autoimmunity. This particularly pictures indicated that LL and LO autoimmune and idiopathic neutropenia deserve tailored immunolgical and genetic follow up to delineate any possible underlying PIRD.

La neutropenia primaria idiopatica (pIN) e autoimmune (pAN) dell'infanzia sono disturbi benigni e autolimitanti. I pazienti affetti da pAN con caratteristiche atipiche (insorgenza <3 anni e persistenza >36 mesi, Long Lasting-LL o insorgenza >3 anni e persistenza>12 mesi, Late Onset-LO) hanno recentemente dimostrato di presentare un profilo immunoematologico diverso rispetto alla pAN tipica. Nel presente studio abbiamo analizzato una coorte di pAN e pIN LL/LO con l'obiettivo di identificare il pattern immunologico e il background genetico. Sono stati recuperati i dati clinici, immunologici e genetici (pannello NGS di 162 geni di immunodeficienza/disimmunità/insufficienza midollare) dei pazienti con pIN e pAN del Registro Italiano Neutropenia dal 2005 al 2022. Sono risultati eleggibili 63 pazienti (31 femmine, 32 pAN, 18LL) con un'età mediana all'esordio di 9,2 anni (IQR 2,0-15,6) e un follow-up mediano di 5,2 anni (IQR 4,0-8,2). Né l'autoimmunità né altre citopenie sono state associate alla neutropenia all'esordio. Le manifestazioni autoimmuni sono comparse in 19 (30%) pazienti, con un rischio cumulativo a 6 anni del 23% (IC 95% 12,9-38,5). Quarantacinque pazienti (71%) hanno sofferto di almeno un'infezione, di cui una grave nel 16% dei casi. La valutazione della conta periferica ha mostrato una leucopenia nella maggior parte dei pazienti (75%) e una diminuzione dei linfociti nel tempo (p<0,001) in assenza di compromissione delle immunoglobuline. Il 25% dei pazienti presentava un basso numero di cellule B e NK. Al profilo linfocitario emergeva un aumento delle cellule Marginal Zone B ed una riduzione delle Switched Memory B con un aumento significativo delle cellule B CD27-IgD- (Double Negative B) e una deplezione delle cellule T regolatorie e delle cellule B di memoria. L'analisi genetica eseguita in 58/63 (92%) della coorte ha rivelato 5 (9%) varianti patogene (4TNFRSF13B, 1CARD11). Le neutropenie LL e LO presentano un quadro clinico e immunologico diverso rispetto a pAN e pIN sin dall'esordio. La leucopenia e la linfocitopenia progressiva sembrano essere segnali anticipatori con una tendenza a peggiorare nel tempo. Un peculiare profilo immunologico in un sottogruppo di pazienti sembra suggerire che una sottostante immuno-disregolazione porti a un esaurimento della maturazione B e a una conseguente propensione all'autoimmunità. Queste neutropenie meriterebbero una caratterizzazione più precisa attraverso l'allargamento della coorte e l'applicazione di analisi genetiche più complete.