The mitochondrial chaperone TRAP1 promotes neoplastic growth by inhibiting succinate dehydrogenase

Il cancro è una malattia altamente complessa ed eterogenea, il cui sviluppo richiede una riorganizzazione del metabolismo cellulare. La maggior parte delle cellule tumorali diminuisce la fosforilazione ossidativa mitocondriale e aumenta invece la quantità di glucosio consumato e di produzione di lattato, in maniera completamente indipendente dalla disponibilità di ossigeno. Questo fenomeno è noto come Effetto Warburg. Si pensa che questa riprogrammazione metabolica favorisca la crescita e la sopravvivenza del tumore. Comunque sono solo parzialmente noti i meccanismi molecolari che inibiscono la fosforilazione ossidativa (OXPHOS) durante la trasformazione neoplastica. In questo contesto, abbiamo deciso di studiare TRAP1, uno sciaperone appartenente alla famiglia delle Heat Shock Protein 90 (HSP90), che si trova principalmente nella matrice mitocondriale e la cui espressione è indotta nella maggior parte dei tumori. I risultati che abbiamo ottenuto mostrano l’associazione di TRAP1 alla succinato deidrogenasi (SDH), il Complesso II della catena respiratoria. Abbiamo osservato in diversi modelli cellulari tumorali che TRAP1 diminuisce la respirazione delle cellule tumorali in vivo inibendo l’attività succinato:coenzima Q reduttasi (SQR) del Complesso II. L’inibizione del Complesso II aumenta ulteriormente nelle cellule esprimenti TRAP1 durante il saggio di tumorigenesi in vitro, provocando l’accumulo di succinato. Questo aumento di succinato induce la stabilizzazione del fattore di trascrizione pro-neoplastico HIF1alpha favorendo lo switch metabolico necessario per la crescita e la progressione tumorale. Infatti, si osserva tumorigenesi in vitro e in vivo solo nelle cellule esprimenti TRAP1.