Innovative strategies for tailoring therapy in cancer patient pharmacogenetics and therapy personalization in metastatic colorectal cancer patients treated with irinotecan

I pazienti oncologici non sempre rispondono analogamente al medesimo trattamento farmacologico ed è il motivo per cui la somministrazione della stessa dose di un farmaco chemioterapico in una popolazione omogenea di pazienti può implicare la manifestazione di differenti risposte e tossicità. Tale variabilità intersoggettiva può essere determinata da interazioni complesse fra componenti fisiologiche, ambientali e fattori genetici individuali. Per valutare la correlazione tra genotipo e fenotipo si rendono necessari studi retrospettivi e prospettici per stabilire se alcuni polimorfismi (SNP) possano essere marcatori di tossicità od efficacia. Una volta stabilita la validità clinica di tali marcatori, la loro implementazione nella clinica può risultare un processo altrettanto ostico e articolato, così come la definizione della rimborsabilità di tale test genetico all’interno della Sanità Pubblica Italiana. La presente tesi di dottorato descrive la mia attività di ricerca che si è diversificata in vari aspetti della personalizzazione della terapia nel paziente oncologico durante i tre anni di dottorato, in particolar modo focalizzandosi sul tumore al colon retto (CRC) metastatico. Nella prima parte della tesi mi sono occupata di investigare l’esistenza di innovativi marker farmacogenetici predittivi di neutropenia e tossicità gastrointestinale (GI) utilizzando l’approccio del “tagging polymorphisms (SNP)” (TagSNPs). Essendo ben riconosciuto il ruolo dell’infiammazione nello sviluppo del tumore, negli ultimi anni si sono aperte innovative prospettive di ottimizzazione della terapia in questo campo. Dallo studio di 250 pazienti caucasici omogeneamente trattati con FOLFIRI in prima linea per CRC metastatico sono stati genotipizzati 246 htSNPs in 22 geni regolatori della trascrizione e citochine legate all’infiammazione. Un polimorfismo nel gene di STAT-3 è risultato predittivo di tossicità GI severa sia nella coorte esplorativa sia in quella di validazione con un effetto protettivo nei confronti degli effetti tossici di grado 3 e 4. A seguire, mi sono occupata della valutazione dell’effettiva utilità clinica del test genetico per UGT1A1*28 misurando l'effetto di tale polimorfismo sui costi associati alla tossicità da irinotecano all’interno dell’Istituto CRO di Aviano essendone già ampliamente riconosciuta la validità clinica. Su un sottogruppo di 243 pazienti della casistica descritta nel paragrafo precedente, è stata condotta un'analisi retrospettiva dei costi di gestione della tossicità in relazione al genotipo UGT1A1*28. Il costo medio previsto per paziente si è rivelato essere superiore per pazienti con genotipo *1/*28 (1.119 €), e *28/*28 (4.886 €), rispetto a quelli con genotipo *1/*1 (812 €) (p <0.001). Nell’ultima parte di questa tesi ho descritto il mio contributo nella messa a punto dei processi per istituire all’interno della struttura ospedaliera del CRO di Aviano il test preventivo di alcuni riconosciuti marcatori genetici di tossicità in principalmente due geni: DPYD (rs3918290, rs55886062, rs67376798) e UGT1A1*28 (r8175347) per tutti i pazienti oncologici eleggibili a trattamento con fluoropirimidine o irinotecano. Le peculiarità dell’infrastruttura e le sue normative sono state prese in considerazione per una efficace integrazione del test genetico pre-trattamento nel flusso di lavoro clinico dell’ospedale. Il processo di diagnostica farmacogenetica inizia con una prescrizione del test farmacogenetico in formato digitale da parte dell’oncologo, successivamente personale medico formato si occupa di effettuare il prelievo e di farlo pervenire presso l’unità di Farmacologia Sperimentale e Clinica, dove personale tecnico altrettanto specializzato effettuerà l’analisi genetica e produrrà un referto seguendo un protocollo approvato ISO-9001. Il referto si costituisce di due parti: una tecnica e una clinica. Successivamente alla firma in digitale del personale tecnico per la validazione dell’analisi genetica effettuata, la firma digitale da parte di personale clinico assieme ad una interpretazione dei dati viene apportata. L’interpretazione dei dati sarà effettuata sulla base delle raccomandazioni di dosaggio farmacogenetiche nazionali ed internazionali disponibili. La realizzazione di test di farmacogenetica preventivi è ora parte di un progetto europeo (U-PGx), che ha come obiettivo ultimo quello di fornire la prova definitiva dell’efficacia dell’approccio farmacogenetico quando completamente integrato nella pratica clinica.