Rheological characterization as a tool for high-shear wet granulation process development

La granulazione è uno dei processi più importanti per l'industria farmaceutica. Permette di migliorare le caratteristiche di comprimibilità e scorrevolezza delle polveri da processare. Inoltre la granulazione permette di ridurre la presenza di polveri nell'ambiente di lavoro migliorando la sicurezza degli operatori. Esistono molteplici tecniche di granulazione e sono divise in due gruppi: granulazione a secco ed ad umido. I granulatori High-shear sono tra i più utilizzati tra le tecniche di granulazione ad umido. Tuttavia, nonostante il suo largo utilizzo, la totale comprensione del processo non è ancora stata raggiunta. Ciò è principalmente dovuto alle numerose variabili che influenzano le caratteristiche del prodotto; infatti i granulatori high-shear presentano molteplici parametri di processi che devono essere controllati e molti di questi sono formulazione dipendenti. Per questo motivo lo sviluppo di processo con questo tipo di macchinari e particolarmente complicato e rischia di diventare l'ultima scelta tra le diverse tecniche di granulazione quando una nuova formulazione deve essere prodotta. Tuttavia le caratteristiche dei granuli ottenuti con la granulazione high-shear sono fortemente influenzate dalla reologia della massa umida processata. Per questo motivo lo studio reologico può giocare un ruolo strategico nell'ottenere indicazioni riguardanti l'evoluzione del processo di granulazione high-shear. La misurazione della reologia della massa umida operata sia on-line che off-line è stata studiata in letteratura per controllare il processo e nel passaggio di scala. Tuttavia non è ancora possibile utilizzare in maniera univoca questo tipo di misurazione per prevedere il processo stesso. Prevedere vari aspetti della granulazione, come per esempio: il quantitativo di liquido da utilizzare, i regimi di crescita dei granuli e i parametri che hanno maggior impatto sulle caratteristiche del granulato ottenuto, sarebbe di enorme importanza nell'ambito dello sviluppo di processo e da un punto di vista di Quality-by-Design. Lo scopo di questa tesi è di valutare la possibilità di utilizzare un reometro per masse umide chiamato Mixer Torque Rheometer per prevedere gli aspetti della granulazione precedentemente menzionati. Nella prima fase del progetto, i risultati hanno dimostrato come la reologia della massa umida permetta una rapida ed affidabile predizione del quantitativo di liquido che deve essere impiegato in granulazione. Inoltre l'applicazione della derivata seconda al profilo reologico ottenuto permette di identificare il quantitativo corretto in modo affidabile. Nella seconda fase del progetto è stato possibile osservare come la resistenza dei granuli umidi (identificata come "consistency") sia direttamente correlata ai regimi di crescita dei granuli. Inoltre, studiando l'evoluzione della reologia della massa umida nel tempo si è osservato come il massimo valore di resistenza ottenuto nel tempo mostri una correlazione diretta con la "consistency" dei granuli ottenuti con la stessa formulazione. Ciò permette di utilizzare il massimo valore di resistenza della massa umida ottenuto nel tempo per prevedere il regime di crescita con cui si formeranno i granuli. Infine nell'ultima fase del progetto è stata studiata la possibilità di prevedere i parametri critici di processo per la granulazione in high-shear attraverso lo studio reologico della massa umida. In particolare, i risultati hanno mostrato come il picco massimo di resistenza della massa misurato nel tempo rappresenta un potenziale strumento per identificare i parametri critici di processo. Inoltre questo picco massimo di resistenza della massa umida sembra capace di dare importanti informazioni sulla cinetica di crescita dei granuli. Concludendo, i risultati ottenuti con questa tesi dimostrano la possibilità di utilizzare la reologia della massa umida per predire diversi aspetti della granulazione in high-shear ed ottenere la conoscenza necessaria per facilitare la fase di sviluppo di processo.