Dismantling the aberrant signaling network in chronic lymphocytic leukemia: PP2A and SHP-1 as promising targets for drug discovery

La fosforilazione proteica è una fondamentale modificazione post-traduzionale che regola virtualmente tutti i processi cellulari, permettendo alla cellula di rispondere a stimoli intra- ed extracellulari. Le protein chinasi e le protein fosfatasi sono i fattori principali coinvolti in questo processo dinamico e si localizzano a diversi livelli del signaling cellulare, e, sebbene tradizionalmente considerate opposte le une alle altre sotto il profilo funzionale, non raramente compartecipano per finemente modulare e opportunamente dirigere la trasduzione del segnale. Uno squilibrio di espressione e/o funzione di questi fattori si riflette sulla vita e il destino della cellula, cosa che frequentemente è alla base dell’insorgenza nocnhé l’evoluzione di un gran numenro di patologie. La leucemia linfatica cronica a cellule B (B Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL), la più comune leucemia in occidente, non fa eccezione a tale paradigma e, sebbene la ricerca per lo più si è concentrata sull’anomala attività di diverse protein chinasi con lo sviluppo di promettenti farmaci di seconda linea, sempre più di frequente viene confermata l’ipotesi che la sopravvivenza e la resistenza all’apoptosis delle cellule tumorali dipende anche dalla ridotta espressione o funzionalità delle protein fosfatasi. A questo riguardo, la protein fosfatasi 2A (Protein Phosphatase 2A, PP2A) e la fosfatasi 1 contenente domini Src homology 2 (Src Homology 2 domain-containing phosphatase 1 (SHP-1) in questa patologia si dimostrano funzionalmente inibiti, ma che, quando opportunamente attivate farmacologicamente, inducono morte delle cellule tumorali. Nintedanib, un farmaco che agisce come inibitore 'angiochinasico”, e MP-0766, un nuovo analogo del fingolimod privo di azione immunosoppressiva, si sono dimostrati in grado di attivare SHP-1 e PP2A rispettivamente, permettendo inoltre di individuare un asse di signaling cellulare che provoca la morte di celle cellule leucemiche, potenzialmente rappresentando un nuovo paradigma per il trattamento della CLL, che ad oggi privilegia gli inibitori chinasici.