The monocyte continuum and cardiovascular disease: Evaluation of the prognostic cardiovascular meaning of monocyte displacement along their continuum

Introduzione. I monociti sono cellule del sistema dell’immunità innata con elevata eterogeneità e plasticità e sono coinvolti in stati infiammatori acuti e cronici. I monociti sono tradizionalmente distinti in tre sottopopolazioni, in base all'espressione del CD14 (co-recettore dell’LPS) e CD16 (recettore FcγIII con bassa affinità per IgG): classici, intermedi e non classici. Questi sottogruppi monocitari hanno una relazione evolutiva e differiscono per caratteristiche fenotipiche e funzionali. La distribuzione dei sottoinsiemi monocitari ha dimostrato di prevedere gli esiti cardiovascolari. Tuttavia, i monociti sono recentemente stati ridefiniti come un continuum di sottoinsiemi con cambiamenti dinamici delle loro caratteristiche e la categorizzazione in sottoinsiemi discreti può essere considerata come un’eccessiva semplificazione. Nelle malattie cardiovascolari i monociti sono stati studiati in quanto coinvolti in processi infiammatori legati a questi stati patologici: hanno un ruolo centrale nello sviluppo delle placche aterosclerotiche, che rappresentano la principale causa per gli eventi cardiovascolari. Diversi studi hanno dimostrato cambiamenti all'interno dei sottoinsiemi monocitari in relazione ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e alle patologie cardiovascolari. Scopo dello studio. Lo scopo di questo studio è stabilire se la distribuzione dei monociti basata sull'intensità di fluorescenza del CD14 e del CD16 fornisce informazioni incrementali e complementari in relazione ai fattori di rischio cardiovascolare, alle patologie cardiovascolari prevalenti e agli esiti cardiovascolari rispetto alla quantificazione della frequenza dei sottogruppi tradizionali. L'obiettivo dello studio è anche quello di verificare se questi cambiamenti predicono esiti cardiovascolari. Materiali e metodi. 227 pazienti ad alto rischio cardiovascolare (pazienti con almeno due classici fattori di rischio cardiovascolare o con malattia cardiovascolare stabilita) sono stati reclutati per questo studio e seguiti per una mediana di 4 anni. Le sottopopolazioni monocitarie sono state quantificate e caratterizzate al basale utilizzando la citometria a flusso policromatica, in base all'espressione di CD14 e CD16; per ciascun sottogruppo sono stati determinati la frequenza e l’ intensità media di fluorescenza (MFI) di CD14 e CD16, valutando la loro distribuzione lungo il continuum monocitario. Queste caratteristiche dei monociti sono state studiate nei pazienti correlandole ai fattori di rischio cardiovascolare, alla prevalenza di malattia coronarica (CAD) e alla comparsa di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) durante il follow-up. Risultati. In relazione ai fattori di rischio cardiovascolare, nei pazienti con diabete di tipo 2 è stato osservato un aumento consistente dell’ intensità di fluorescenza del CD16 all'interno di ciascun gruppo di monociti, nonostante non si sia rilevato nessun cambiamento nelle loro frequenze. I pazienti con malattia coronarica (CAD) al basale hanno mostrato un raddoppio nella frequenza dei monociti intermedi CD14++ CD16+ e uno spostamento di monociti classici e non classici verso quelli intermedi. Durante il follow-up, la morte cardiovascolare o eventi cardiovascolari si sono verificati in 26 pazienti, che hanno mostrato uno spostamento dei monociti simile a quelli dei pazienti con CAD al basale. Utilizzando il modello di Cox di regressione di rischio proporzionale, tra i parametri dei monociti, solo l'espressione del CD16, più elevata sui monociti classici, ma non il livello di monociti intermedi o di altri sottogruppi, predice indipendentemente gli eventi cardiovascolari avversi. Discussione e conclusione. I cambiamenti nei sottogruppi monocitari in pazienti con CAD e in pazienti evoluti in MACE durante il follow-up hanno suggerito uno “shift” dei monociti classici e non classici verso gli intermedi, mostrando cambiamenti fenotipici all'interno del continuum monocitario. Il ruolo predittivo dell’MFI del CD16 sui monociti classici evidenzia come il concetto di continuum monocitario possa essere utilizzato per modellare il rischio cardiovascolare più della frequenza delle diverse sottopopolazioni monocitarie.