Sviluppo delle applicazioni cliniche dell'elettroporazione nel trattamento delle metastasi cutanee e dei tumori dei tessuti molli

Introduzione. Il principio fisico dell'elettroporazione (EP) cellulare (la temporanea permeabilizzazione della membrana citoplasmatica per mezzo di campi elettrici) è stato applicato al trattamento dei tumori con l'intento di aumentare la concentrazione dei farmaci antiblastici (bleomicina e cisplatino) all'interno della cellula tumorale e, di conseguenza, la loro azione citotossica. Fino al 2006, anno di standardizzazione della procedura dell'elettrochemioterapia (ECT), l'esperienza clinica con questo tipo di trattamento era limitata ad alcuni studi di efficacia. Scopo. Lo scopo del progetto è stato quello di indagare l'efficacia dell'ECT in popolazioni omogenee di pazienti oncologici (pazienti con metastasi cutanee da melanoma, recidiva da carcinoma mammario sulla parete toracica, recidiva di sarcoma dei tessuti molli, tumori del distretto capo-collo). Inoltre, è stata indagata la fattibilità  e l'efficacia di una nuova apparecchiatura, in grado di applicare il trattamento anche a tumori profondi. Infine, è stata indagata, a livello clinico e preclinico la possibilità  di migliorare l'efficacia del trattamento tramite, rispettivamente, la valutazione degli effetti immunologici del trattamento (induzione dei Toll-like receptors, TLRs) e la valutazione dell'effetto sensibilizzante della butionina sulfossimina (BSO) all'azione della bleomicina. Metodi. Complessivamente, sono stati disegnati quattro studi clinici prospettici di fase II, di cui tre conclusi ed uno attualmente in corso di arruolamento, ed uno retrospettivo. Inoltre, sono stati analizzati i campioni tessutali di alcuni pazienti prima e dopo il trattamento per analizzare i livelli di espressione dei TLRs. In fine, sono stati condotti degli studi su linee cellulari per valutare l'effetto sensibilizzante della BSO al trattamento con BLM + EP. Risultati. In tutti gli istotipi tumorali trattati l'ECT ha dimostrato, a livello locale, un livello di attività  superiore a quello dei regimi di chemioterapia attualmente impiegati. Questo si è tradotto in un apprezzabile controllo locale dei tumori trattati, a fronte di una tossicità  limitata e perlopiù locale. Nei campioni tissutali prelevati prima e dopo il trattamento, la variazione dei livelli dei TLRs non è risultata significativa, ma un elevato infiltrato linfocitario nella lesione è risultato correlato con il grado di risposta locale. In vitro, il pretrattamento con BSO aumenta la citotossicità  del trattamento con BLM + EP. Un risultato ancillare è stato anche il riscontro di un aumento della tossicità  del melphalan, un farmaco attualmente impiegato nella terapia loco regionale del melanoma, in associazione all'EP. La applicazione clinica dell'ECT ha permesso di rilevare (anche grazie alla collaborazione multidisciplinare) alcuni aspetti tecnici (applicazione e gestione del campo elettrico sui tessuti) meritevoli di essere migliorati per aumentare l'efficacia del trattamento ed il numero di pazienti che possono beneficiarne. Conclusioni. L'ECT si è dimostrata un trattamento dotato di un'elevata attività  nel trattamento delle recidive di melanoma, carcinoma mammario, sarcomi dei tessuti molli e tumori del distretto capo-collo. L'esperienza clinica iniziale con una nuova apparecchiatura ed elettrodi dedicati ha rilevato la possibilità  di trattare efficacemente anche i tumori profondi. Il trattamento di ECT sembra non ha innalzato significativamente i livelli di TLRs nei tumori dei pazienti trattati, ma livelli elevati di infiltrato linfocitario nel tumore sono risultati correlati con livelli maggiori di risposta locale. La BSO è in grado di sensibilizzare in vitro i tumori al trattamento combinato con BLM ed EP. L'EP merita di essere ulteriormente indagata, anche in associazione al melphalan nei pazienti con melanoma. In conclusione, l'ECT ha la potenzialità  di essere implementata in campo oncologico attraverso la collaborazione multidisciplinare di oncologo, chirurgo, radioterapista, biologo ed ingegnere.