Epithelial-stromal interaction in the pathogenesis of colorectal cancer

Il cancro del colon-retto (CRC) non è una malattia omogenea. Una recente classificazione molecolare sul CRC basata sull’ espressione genica e mutazioni (epi)genetiche, ha rivelato una notevole eterogeneità nella malattia. L' importanza dei compartimenti tissutali, epitelialiali e stromali, varia tra i diversi sottotipi di CRC e questo contribuisce all’ eterogeneità clinica e molecolare osservata nel CRC. Lo scopo di questo studio è stato quello di esplorare il ruolo dello stroma in diverse forme pretumorali (polipi) e nel CRC. Dalle analisi eseguite, e’ emerso che il profilo genetico dello stroma nelle due condizioni pre cancerogene di CRC oggetto di studio (TVA e SSA), differisce in maniera significativa, suggerendo l’ipotesi che i polipi di tipo SSA, in genere promossi da mutazioni nel gene BRAF, richiedono l'assunzione di stroma pro-cancerogeno per consentire la progressione della lesione. Al contrario, in lesioni di tipo TVA, le mutazioni epiteliali che interrompono la via di segnalazione Wnt (es. APC), siano sufficienti per promuovere la tumorigenesi a prescindere dall’ influenza dello stroma. Inoltre, con l’ausilio di tecniche di coltura 3D, inserti e modelli animali, e’ emerso che i fibroblasti sostengono la crescita degli organoidi murine senza l’impiego dei fattori di crescita Noggin e EGF. In particolare, i fibroblasti causano lo sviluppo di sferoidi piuttosto che di organoidi, indicando un effetto modulante sul fenotipo. I risultati preliminary, hanno rivelato che i fibroblasti hanno effetti sulla proliferazione cellulare e la regolazione del ciclo cellulare mediante la regolazione in maniera positiva dei geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare, nella sintesi e/o riparazione del DNA, nella traduzione di proteine, nel trasporto mediato da vescicole e nel metabolismo dei lipidi. I fibroblasti isolati da adenoma e CRC (CMS2 e CMS4) potrebbero in parte rappresentare il microambiente tumorale, fornendo così un utile complemento biochimico e cellulare sulla ricerca terapeutica nel tumore del colon.