Chemoinformatics approaches for new drugs discovery

Il termine chemoinformatica si riferisce all’uso di metodi informatici per risolvere problemi chimici ed ha come oggetto strutture molecolari e loro rappresentazioni, proprietà e dati collegati; passaggio cruciale è la traduzione di sistemi atomici interconnessi in rappresentazioni e modelli in silico, garantendo il completo e corretto trasferimento dell’ informazione chimica. Negli ultimi 20 anni i database chimici sono evoluti da semplici archivi molecolari a strumenti di ricerca per l’ identificazione di nuovi candidati farmaci, grazie allo sviluppo di tecnologie di high-throughput che permettono una continua e costante espansione delle librerie chimiche come testimoniato da database pubblici quali PubChem[http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/], ZINC[http://zinc.docking.org/], ChemSpider[http://www.chemspider.com/]. Requisiti fondamentali per qualsiasi libreria chimica sono l’ unicità e disambiguità molecolare, la correttezza chimica (relativa ad atomi, legami, ortografia chimica), la standardizzazione dei formati di archiviazione e registrazione molecolare. Lo scopo di questo lavoro è lo sviluppo di strumenti e masse dati chemoinformatici applicabili al processo di identificazione di nuovi farmaci. La prima fase del progetto si è focalizzata sull’ analisi dello spazio chimico commerciale in termini di ridondanza molecolare e correttezza dei modelli in-silico, allo scopo di identificare un descrittore molecolare univoco e non ambiguo utilizzabile nella indicizzazione di librerie molecolari; questo ha permesso di unicare una libreria di 42 milioni di composti commercialmente disponibili e di implementare MMsDusty, un’ applicativo web per l’ unicazione di librerie chemoinformatiche. Uno dei prodotti principali del progetto è MMsINC, una piattaforma chemoinformatica basata su una libreria iniziale di 4 milioni di modelli molecolari di elevata qualità e priva di ridondanza, espansa poi a circa 460 milioni di strutture. La piattaforma permette di effettuare analisi chemoinformatiche tramite funzioni appositamente sviluppate (ricerca per similarità, sottostruttura, descrittori molecolari) oltre ad essere interfacciata col PDB(Protein Data Bank)[http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do] e correlata ai farmaci attualmente in commercio. La seconda piattaforma sviluppata è pepMMsMIMIC, un protocollo di analisi ed identificazione di peptidomimetici basato su screening di librerie chimiche multiconformero tramite FP(fingerprints) farmacoforici, allo scopo di identificare piccole molecole organiche in grado di mimare geometricamente e chimicamente peptidi o proteine endogeni. Infine è stato sviluppato un protocollo di analisi conformazionale esaustiva di librerie chimiche, fondamentale per la predizione di modelli molecolari tridimensionali di alta qualità, richiesti nelle applicazioni chemoinformatiche; ottimizzando l’ esplorazione torsionale all’ interno degli intervalli degli angoli diedri più frequenti rilevati nelle strutture organiche risolte ai raggi X del CSD (Cambridge Structural Database) su 89 milioni di grafi molecolari, sono stati generati 2.6 x 10 exp 7 conformeri di alta qualità. Nel complesso la piattaforma ed i protocolli sviluppati permettono di effettuare analisi chemoinformatiche su librerie molecolari di grosse dimensioni, garantendo elevata qualità, correttezza ed unicità del dato chimico e della sua rappresentazione in silico tramite modelli tridimensionali