Durante il mio peridodo di dottorato mi sono occupata di studiare il ruolo biologico della via di segnale TGFβ in vivo. In particolare mi sono concentrata su due meccanismi critici di questa via di segnale: TGFβ come principale regolatore del destino cellulare durante i processi di formazione dell' embrione e come fattore prometastatico nelle cellule tumorali. La regolazione della pluripotenza e l' induzione di specifici percorsi di differenziamento cellulare sono intimamente connessi a uno stretto controllo della via di segnale del TGFβ. Pochissimo è noto sull'importanza di fattori che controllino in modo negativo l' attività delle Smad nelle cellule dei tessuti di mammifero. Con questo studio, utilizzando tecniche di ablazione genetica, dimostriamo che l'inibizione di Smad4 da parte di Ectodermin/Tif1γ/TRIM33 (Ecto) è richiesta per permettere a Nodal (il principale ligando TGFβ durante lo sviluppo embrionale di mammifero) di svolgere le sue funzioni morfogenetiche. La delezione di Ecto sposta le risposte Smad4 dipendenti nella finestra di massima responsività . Inoltre, la delezione di Ecto ristretta all' epiblasto incanala il differenziamento del mesoderma verso destini di nodo, mostrando come sia necessaria un' inibizione di Smad4 per permettere l' allocazione ordinata di cellule ai vari destini lungo la stria primitiva. Nella seconda parte della mia tesi mi sono focalizzata sullo studio dei meccanismi, indotti da TGFβ, che promuovono la metastasi. In particolare, tramite analisi bioinformatica su librerie di dati provenienti da tumori alla mammella tripli negativi, abbiamo identificato quali vie di segnale guidano la crescita metastatica in questa classe di tumori così vasta ed eterogenea. A valle di TGFβ abbiamo identificato p53-mutante\p63 e la via di HIFs (Hypoxia-inducible-Factor), già noti come principali regolatori del comportamento metastatico e invasivo delle cellule tumorali. Al centro di questo quadro si pone Sharp1, indotto da p63 e in grado di inibire l' azione di HIF inducendo la degradazione di HIF stesso tramite il proteasoma, in modo indipendente da ubiquitina e pVHL. Sharp1 è quindi un fondamentale freno contro l' attività di HIF che coopera con l' ipossia.
Role of TGFβ signaling in embrionic development and as regulator of Hypoxia in metastasis progression
ENZO, ELENA
2012
Abstract
Durante il mio peridodo di dottorato mi sono occupata di studiare il ruolo biologico della via di segnale TGFβ in vivo. In particolare mi sono concentrata su due meccanismi critici di questa via di segnale: TGFβ come principale regolatore del destino cellulare durante i processi di formazione dell' embrione e come fattore prometastatico nelle cellule tumorali. La regolazione della pluripotenza e l' induzione di specifici percorsi di differenziamento cellulare sono intimamente connessi a uno stretto controllo della via di segnale del TGFβ. Pochissimo è noto sull'importanza di fattori che controllino in modo negativo l' attività delle Smad nelle cellule dei tessuti di mammifero. Con questo studio, utilizzando tecniche di ablazione genetica, dimostriamo che l'inibizione di Smad4 da parte di Ectodermin/Tif1γ/TRIM33 (Ecto) è richiesta per permettere a Nodal (il principale ligando TGFβ durante lo sviluppo embrionale di mammifero) di svolgere le sue funzioni morfogenetiche. La delezione di Ecto sposta le risposte Smad4 dipendenti nella finestra di massima responsività . Inoltre, la delezione di Ecto ristretta all' epiblasto incanala il differenziamento del mesoderma verso destini di nodo, mostrando come sia necessaria un' inibizione di Smad4 per permettere l' allocazione ordinata di cellule ai vari destini lungo la stria primitiva. Nella seconda parte della mia tesi mi sono focalizzata sullo studio dei meccanismi, indotti da TGFβ, che promuovono la metastasi. In particolare, tramite analisi bioinformatica su librerie di dati provenienti da tumori alla mammella tripli negativi, abbiamo identificato quali vie di segnale guidano la crescita metastatica in questa classe di tumori così vasta ed eterogenea. A valle di TGFβ abbiamo identificato p53-mutante\p63 e la via di HIFs (Hypoxia-inducible-Factor), già noti come principali regolatori del comportamento metastatico e invasivo delle cellule tumorali. Al centro di questo quadro si pone Sharp1, indotto da p63 e in grado di inibire l' azione di HIF inducendo la degradazione di HIF stesso tramite il proteasoma, in modo indipendente da ubiquitina e pVHL. Sharp1 è quindi un fondamentale freno contro l' attività di HIF che coopera con l' ipossia.File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14242/81953
URN:NBN:IT:UNIPD-81953