USP15 regulates receptor-activated Smads by opposing a regulative monoubiquitylation

La via di segnale TGFβ svolge un ruolo critico durante lo sviluppo embrionale e nell’omoestasi dei tessuti nella vita adulta. In seguito alla stimolazione da ligando i recettori per TGFβ/BMP fosforilano le R-Smads che si associano così a Smad4 per formare un complesso trascrizionale in grado di regolare l’espressione genica mediante il riconoscimento di specifiche sequenze di DNA. Molteplici ubiquitina-ligasi agiscono come inibitori delle R-Smads, ma ad oggi non sono ancora stati identificati enzimi deubiquitinanti (DUBs) per queste molecule. Questo lascia aperta la possibilità che l’ubiquitinazione delle R-Smads sia reversibile e che possa essere coinvolta nella regolazione delle funzioni delle R-Smads con modalità diverse dalla degradazione. In questo lavoro USP15 è stata identificata come una DUB per le R-Smads. USP15 è richiesta per le risposte geniche indotte da TGFβ e BMP e per gli effetti biologici mediati da questi segnali in cellule di mammifero e in embrioni di Xenopus laevis. A livello biochimico USP15 principalmente si contrappone ad una forma regolativa di ubiquitinazione delle R-Smads, la quale inibisce la loro capacità di legarsi al DNA ed è quindi incompatibile con il riconoscimeto del promotore. Tramite questo meccanismo USP15 è fondamentale nel determinare la persistenza del complesso delle Smads sui promotori dei geni endogeni. Questi risultati evidenziano un nuovo meccanismo con cui l’ubiquitina regola gli effetti biologici di TGFβ e BMP