Vitamin D, Physical Performance and Neuropsychological Functioning in Elderly Subjects:The Pro.V.A Study

INTRODUZIONE Nelle ultime due decadi, è cresciuto l'interesse nei confronti dei ruoli extra-scheletrici della Vitamina D. Esperimenti in vitro avrebbero dimostrato la presenza di recettori per la vitamina D nel tessuto muscolare, documentando l'attività dei metaboliti attivi della vitamina sulla sintesi ex novo di proteine e sull'incremento di fibre muscolari di tipo II. Recettori della vitamina D (VDR) sembrano essere diffusi anche nel tessuto cerebrale e la forma biologicamente attiva della vitamina D (1,25OHD3) ha mostrato effetti neuroprotettivi compresa la clearance delle placche di amiloide. Diversi trials clinici sugli anziani avrebbero evidenziato come bassi livelli sierici di 25-idrossivitamina D (25OHD) si associno non solo a scarse performance motorie, ma anche a deterioramento cognitivo e aumentato rischio di depressione. Pertanto l'associazione tra vitamina D, performance fisica, funzioni cognitive e sintomi depressivi in età avanzata è diventato nell'ultima decade un argomento di grande interesse, con ampi e importanti risvolti clinici. Lo scopo dello studio è stato quello di verificare in un ampia popolazione di soggetti in età geriatrica, l'associazione tra stato della vitamina D, performance fisica e funzioni neuropsichiche. OBIETTIVI SPECIFICI DELLO STUDIO Sono stati presi in considerazioni i seguenti obiettivi:  valutare la relazione tra i livelli sierici di 25OHD e diversi test di performance fisica, validati in ambito geriatrico, in grado di esplorare le capacità di equilibrio, la velocità di camminata, la capacità di coordinazione, la forza degli arti superiori e inferiori, e la capacità aerobica. Identificare livelli sierici di 25OHD “ottimali” ai fini della performance motoria in età avanzata.  esplorare l'associazione a lungo termine tra i livelli sierici di 25OHD e il rischio di declino cognitivo a 4 anni.  esplorare l'associazione tra i livelli sierici di 25OHD e il rischio di sviluppare sintomi depressivi a 4 anni. METODI I dati per questa analisi provengono dal Progetto Veneto Anziani (Pro.V.A.). Il campione di studio è costituito da uomini e donne di età superiore a 65 anni, residenti in comunità, i cui dati sulla performance fisica, sulla valutazione cognitiva e psicologica erano completi. Valutazione delle performance motorie: Le performance fisiche sono state valutate sulla base dei seguenti test standardizzati:11  Tandem test, TT (capacità di equilibrio statico): ai partecipanti è stato chiesto di mantenere l'equilibrio in tre diverse posizioni: una posizione side-by-side, una posizione semi tandem, e una posizione full-tandem. E’ stato registrato il tempo espresso in secondi in cui i pazienti hanno mantenuto le suddette posizioni;  5 timed chair stands, TCS (coordinazione e la forza): ai partecipanti è stato chiesto di alzarsi e sedersi dalla sedia per 5 volte di seguito il più rapidamente possibile, con le mani incrociate sul petto: è stato registrato il tempo, in secondi, necessario per completare il test;  Gait speed, GS: è stata registrata la migliore performance realizzata in due passeggiate a passo normale, lungo un corridoio di 4 metri, registrando la velocità massima in metri al secondo. Ai partecipanti era permesso usare bastoni o deambulatori;  6-minute walking test, 6mw (capacità aerobica): ai partecipanti è stato chiesto di camminare alla loro andatura normale per 6 minuti, la distanza percorsa è stata registrata in metri;  Handgrip and quadriceps strength: la forza di prensione della mano, in kg, è stata misurata utilizzando un dinamometro portatile JAMAR (BK-7498, Fred Sammons, Inc.). La forza muscolare (in Newton) degli estensori del ginocchio (quadricipite) e dei flessori dell'anca (ileopsoas) è stata determinata utilizzando un dinamometro manuale Nicholas (BK-7454, Fred Sammons, Inc.). Valutazione delle funzioni neuropsicologiche: Le funzioni cognitive sono state valutate al basale e al follow-up, con la somministrazione del Mini Mental State Examination a 30 items, secondo Folstein. Questo test è lo strumento neuropsicologico più diffuso e validato per misurare la funzione cognitiva in ambiente geriatrico. La diagnosi di demenza è stata effettuata da geriatri e psicologi esperti nel deterioramento cognitivo in base ai criteri stabiliti nel Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (quarta edizione). La depressione è stata valutata utilizzando la Geriatric Depression Scale (GDS), e un punteggio ≥ 11 è stato considerato indicativo di sintomatologia depressiva. Analisi statistica Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il programma SAS rel. 9.13 (Cary NC: SAS Institute), con significatività statistica p<0.05. Le caratteristiche dei partecipanti sono state analizzate utilizzando le medie (± deviazione standard) per le variabili continue e le percentuali per le variabili categoriali. Medie e proporzioni delle variabili analizzate sono state ottenute per quintili/terzili di distribuzione sesso-specifici dei valori sierici al basale di 25OHD o per le seguenti classi cliniche: deficienza (25OHD <50 nmol/L), insufficienza (25OHD compresa tra 50 e 75 nmol/L), sufficienza (25OHD >75 nmol/L). Le differenze tra le variabili categoriali sono state esaminate con il test del Chi-quadro, mentre per le variabili continue è stata condotta l'analisi della varianza (ANOVA), verificando il trend lineare tra livelli crescenti di 25OHD. Sono stati utilizzati modelli di regressione (GLM) per testare l'associazione indipendente tra i livelli di 25OHD e i test di perfomance motoria e neuropsichici. Fattori notoriamente associati ai livelli 25OHD e/o alla funzionalità fisica/cognitiva sono stati inseriti nei modelli di analisi come variabili confondenti. Al fine di individuare i livelli di 25OHD che si associano al migliore livello di performance fisica nell'anziano, abbiamo condotto un'analisi loess aggiustata per le variabili confondenti, per ciascun test di performance fisica. Sono stati utilizzati modelli di regressione logistica multivariata per determinare la relazione tra livelli sierici di 25OHD e il declino cognitivo clinicamente sensibile, definito come una riduzione del punteggio di MMSE di 3 o più punti al follow-up. Una analisi di regressione mediante random-effects è stata utilizzata per analizzare l'associazione tra livelli sierici di 25OHD e la variazione media del punteggio ottenuto al MMSE nel periodo di follow-up. Sono stati ottenuti infine modelli di regressione di Cox per verificare il potere predittivo dei livelli di 25OHD sull'insorgenza di sintomi depressivi a 4 anni. RISULTATI Inizialmente la popolazione dello studio consisteva di 2694 anziani, tutti residenti in comunità al momento dell'arruolamento: 1597 donne di età media 75,6 aa ± 7,5 aa (range 65-98 aa) e 1097 uomini, di età media 76,2 aa ± 7,8 aa (range 65-99 aa). La concentrazione sierica media di 25OHD era 65,0 nmol / L (± 41,3, range: 2,5-329) nelle donne, e 101,9 nmol / L (± 62,4, range: 2,5-441) negli uomini. Una carenza di vitamina D (25OHD livello <50 nmol / L), era presente nel 40% delle donne e nel 20% degli uomini, mentre una severa ipovitaminosi (25OHD <25 nmol / L) è stata identificata nel 13,5% delle donne e il 5,9% degli uomini. Tra i 2694 anziani reclutati al basale, 1904 hanno completato al follow-up la valutazione cognitiva mediante MMSE e sono stati inclusi nell'analisi per il declino cognitivo (media [DS] di follow-up, 4.4 [1,1] anni), mentre 1675 soggetti (363 M / 1039 F, età 65-99 anni) ha completato la valutazione mediante GDS e sono stati inclusi nelle analisi per il rischio di depressione. Associazione tra i livelli sierici di 25OHD e i test di performance motoria L'analisi di regressione lineare, aggiustata solo per l'età dei partecipanti, ha evidenziato una associazione significativa tra i livelli di 25OHD e il test della sedia (TCS) (p <.0001 nelle donne; 0,03 negli uomini), la velocità di camminata (GS) e il test del cammino di 6 minuti (6mW) (p <.0001, in entrambi i sessi), nonchè per la forza di prensione (p <0,0009 delle donne; <0,0001 negli uomini). Dopo l’aggiustamento per i fattori confondenti, un significativo trend lineare rimaneva evidente per la prova 6mW in entrambi i sessi (p = 0,0002 nelle donne; <.0001 negli uomini), per il test della sedia (TCS) solo nelle donne (p = .004), e per la velocità di camminata (p = 0,0006) e la forza di prensione (p = 0,03) negli uomini, come mostrato in Tabella 1a e 1b. L'associazione tra le concentrazioni sieriche di 25OHD e i risultati ottenuti ai test di performance motoria è rappresentata graficamente nelle Figure A, B, C e D, rispettivamente per il test della sedia, la velocità di camminata, la distanza percorsa in 6 minuti (6mW) e forza di prensione. Il tempo necessario per completare il test della sedia diminuisce significativamente all'aumentare dei livelli sierici di 25OHD, solo nei soggetti di sesso femminile: il miglior tempo di esecuzione del test si osserva per valori di 25OHD sierica compresi tra 20 e 100 nmol/L. Negli uomini ma non nelle donne, la velocità di camminata aumenta significativamente all'aumentare dei livelli di 25OHD fino a valori di vitamina prossimi a 100 nmol/L. L'incremento più significativo nel test della camminata veloce si osserva per valori di 25OHD compresi tra 50 e 75 nmol/L. La forza di prensione nei soggetti di sesso maschile aumenta progressivamente con i livelli di vitamina D, così come la distanza percorsa al test del 6mW, che aumenta per valori crescenti di 25OHD in entrambi i sessi. Per tutti i test considerati i tempi di esecuzione e le performance migliori si osservano, in entrambi i sessi, per valori di 25OHD sierici prossimi a 100 nmol/L. Per valori di 25OHD superiori non si sono osservati ulteriori miglioramenti di performance. Associazione tra livelli sierici di 25OHD, declino cognitivo e rischio di depressione. All'analisi logistica, aggiustando solo per il punteggio ottenuto al MMSE eseguito al basale, i partecipanti con deficit di vitamina D (25OHD < 50 nmol/L) o con insufficienza (25OHD compresa tra 50 e 75nmol/L) presentavano una probabilità maggiore rispetto a quelli con normali valori di 25OHD di avere un declino cognitivo clinicamente significativo a 4 anni come evidenziato in Tabella 2. Tale associazione risultava significativa, dopo il controllo per le variabili confondenti, solamente nei soggetti con carenza di vitamina D, mentre non era più significativa nei soggetti con insufficienza di 25OHD. I partecipanti con ipovitaminosi D avevano circa il 40% in più di probabilità rispetto ai soggetti con normali livelli di 25OHD di presentare un declino cognitivo clinicamente significativo al follow-up di 4 anni. Restringendo il campione ai partecipanti che non erano affetti da demenza al momento del reclutamento, l'associazione tra i livelli di 25OHD e declino cognitivo risultava ancor più evidente (Tabella 3), dal momento che non solo i soggetti con deficienza vitaminica ma anche quelli con valori di 25OHD tra 50 e 75 nmol/L risultavano essere a maggior rischio di declino cognitivo a 4 anni. All'analisi di regressione lineare aggiustata inizialmente solo per il punteggio del MMSE al basale (Tabella 4), i soggetti con deficit di 25OHD presentavano una diminuzione al punteggio di MMSE di circa due volte quello osservato nei partecipanti con livelli di 25OHD normali. Aggiustando l'analisi per le variabili confondenti, i partecipanti con deficit di 25OHD peggioravano in media di 1.59 punti/annui al MMSE. La differenza di punteggio di MMSE tra basale e longitudinale aumenta linearmente al ridursi dei valori sierici di 25OHD. Lo stesso pattern di associazioni si è osservato quando si è ristretto il campione ai partecipanti che non erano dementi al basale, come evidenziato in Tabella 4. In merito alla associazione tra livelli di vitamina D e rischio di depressione, il campione totale è stato suddiviso per terzili di distribuzione sesso-specifici di 25OHD sierica. Per i soggetti nei terzili più bassi di 25OHD, non si è osservato nessun incremento del rischio a 4 anni di sintomi depressivi, come evidenziato dall'analisi di regressione di Cox in Tabella 5. CONCLUSIONI Nel nostro campione di soggetti anziani italiani residenti in comunità abbiamo documentato una significativa associazione positiva tra le concentrazioni sieriche di 25OHD e i tests di performance comunemente utilizzati per la valutazione della motricità. Abbiamo inoltre evidenziato come in termini di outcomes muscoloscheletrici, livelli di vitamina D prossimi a 100 nmol/L sarebbero da considerarsi ottimali e quindi raccomandabili. Abbiamo inoltre evidenziato una associazione statisticamente significativa tra l'ipovitaminosi D intesa come livelli di 25OHD sierica inferiori a 50 nmol/L e e il rischio di declino cognitivo a 4 anni. Non solo, nei soggetti non affetti da impairment cognitivo, già per valori inferiori a 75 nmol/L si osserva un più rapido e significatico deterioramento a 4 anni. Pertanto valori superiori a 75 nmol/L sarebbero da considerarsi come raccomandabili per il loro potenziale effetto protettivo sul declino cognitivo. Infine non abbiamo osservato alcuna relazioni tra livelli di vitamina D e rischio di sviluppare sintomi depressivi a 4 anni. Sulla base dei risultati dell'attività di ricerca e considerata l’alta prevalenza di ipovitaminosi D nella popolazione anziana dell'Italia settentrionale, riteniamo utile promuovere la supplementazione di vitamina D nei soggetti che invecchiano. Mantenere i livelli sierici di 25OHD il più vicino possibile a valori di 100 nmol/L sembrerebbe efficace nel preservare la performance fisica e cognitiva dell'anziano. Infine ulteriori studi trials clinici randomizzati sono necessari per ottenere unanime consenso sulla soglia di 25OHD necessaria per evitare sia problemi di sotto che di sovra trattamento. TABELLE Tabella 1a: Medie (Standard Error) stimate dei risultati ottenuti ai test di performance fisica, per concentrazione sierica di 25OHD nelle donne: the Pro.V.A Study. Tabella 1b. Medie (Standard Error) stimate dei risultati ottenuti ai test di performance fisica, per concentrazione sierica di 25OHD negli uomini: the Pro.V.A Study Note: le medie aggiustate sono state ottenute mediante regressione lineare generalizzata (GLM). Il Modello 1 è aggiustato per età, BMI, abitudine al fumo, atività fisica, stagionalità, depressione, deterioramento cognitivo, filtrato glomerulare (GFR, secondo la formula MDRD). Il Modello 2 è aggiustato per le variabili nel Modello 1 plus comorbidità cardiovascolare, patologia osteoarticolare, BPCO, ipovisus. FIGURE Figure 1: Analisi grafica (Loess Plott) dell'associazione tra livelli sierici di 25OHD e il test della sedia (5 timed chiar stands, A), la velocità di camminata (gait speed, B), la distanza percorsa in sei minuti (6-minute walking distance, C), e la forza di prensione (handgrip strength, D) (linea sottile – per le donne, linea drappeggiata ••per gli uomini). Le curve sono aggiustate per le seguenti variabili: età, BMI, abitudine al fumo, atività fisica, stagionalità, depressione, deterioramento cognitivo, filtrato glomerulare (GFR, secondo la formula MDRD), comorbidità cardiovascolare, patologia osteoarticolare, BPCO, ipovisus. Tabella 2: Rischio Relativo (RR) di declino cognitivo clinicamente significativo a 4 anni (riduzione al punteggio di MMSE ≥ 3 punti) nei partecipanti dello studio Pro.V.A. in base a livelli basali di 25OHD. Serum 25OH vitamin D cut off levels, nmol/L <50 p-value ≥50 and < 75 p-value ≥75 Modello 1 1.96(1.50-2.41) <.0001 1.46(1.10-1.87) .01 1 [reference] Modello 2 1.37(1.23-1.78) .05 1.17(0.89-1.55) .24 1 [reference] I dati sono presentati come Rischio Relativo e intervallo di confidenza 95%. Modello 1: aggiustato per il punteggio di MMSE al basale. Modello 2: aggiustato per il punteggio di MMSE al basale, plus: età, sesso, livello di educazione, BMI, stagione, attività fisica, dipendenza nelle ADL, sintomi depressivi, malattie cardiovascolari, diabete, BPCO e valori al basale di PTH . Tabella 3: Rischio Relativo (RR) di declino cognitivo clinicamente significativo a 4 anni (riduzione al punteggio di MMSE ≥ 3 punti) nei partecipanti NON AFFETTI DA DEMENZA dello studio Pro.V.A. in base a livelli basali di 25OHD. Serum 25OH vitamin D cut off levels, nmol/L <50 p-value ≥50 and < 75 p-value ≥75 Modello 1 2.11(1.5-2.7) <.0001 1.59(1.1-2.0) .01 1 [reference] Modello 2 1.48(1.0-1.9) .03 1.39(1.0-1.9) .05 1 [reference] I dati sono presentati come Rischio Relativo e intervallo di confidenza 95%. Modello 1: aggiustato per il punteggio di MMSE al basale. Modello 2: aggiustato per il punteggio di MMSE al basale, plus: età, sesso, livello di educazione, BMI, stagione, attività fisica, dipendenza nelle ADL, sintomi depressivi, malattie cardiovascolari, diabete, BPCO e valori al basale di PTH Tabella 4: Variazioni medie per anno di follow-up, al punteggio di MMSE in tutti i partecipanti e nei soggetti non affetti da demenza al basale. I risultati sono presentati come Medie (Errore Standard) per ciascun livello di sierico di 25OHD All participants (n=1904) Non-demented participants (n=1724) Serum 25OHD levels, nmol/L Modello 1 Modello 2 Modello 1 Modello 2 ≥75 -1.13(0.14) -1.00(0.14) -1.24 (0.14) -1.48(0.14) ≥50 and < 75 -1.51(0.20) -1.20(0.20) -1.47(0.22) -1.52(0.21) <50 -2.24(0.19) -1.59(0.20) -1.97(0.21) -1.58(0.21) p-values for linear trend <.0001 0.04 <.0001 0.05 Modello 1: aggiustato per il punteggio di MMSE al basale. Modello 2: aggiustato per il punteggio di MMSE al basale, plus: età, sesso, livello di educazione, BMI, stagione, attività fisica, dipendenza nelle ADL, sintomi depressivi, malattie cardiovascolari, diabete, BPCO e valori al basale di PTH Tabella 5: Rischio di sintomi depressivi a 4 anni nei partecipanti dello studio Pro.V.A. I dati sono presentati come Hazard Ratio e Intervallo di Confidenza al 95% secondi i livelli sierici basali di 25OHD calcolati sui terzili di distribuzione sesso-specifici. Donne Uomini HR (95%CI) p –value HR (95%CI) p –value Terzile 1 vs 3 0.80(0.51-1.27) 0.35 0.95(0.50-1.82) 0.89 Terzile 2 vs 3 1.00(0.65-1.53) 0.98 1.38(0.74-2.55) 0.30 Analisi aggiustata per: età, livello di educazione, BMI, stagione, attività fisica, performance motoria (punteggio ottenuto alla Short Physical Performance Battery) dipendenza nelle ADL, demenza, malattie cardiovascolari, diabete, BPCO e valori al basale di PTH. Nelle Donne: terzile 1 ≤49 nmol/L, terzile 2 >49 and ≤ 81 nmol/L, terzile 3 >81 nmol/L; Negli Uomini : terzile 1 ≤80 nmol/L, terzile 2 >80 and ≤125 nmol/L, terzile 3 >125 nmol/L;