Clinical risk measure for variability analysis and real-time prevention of hyper/hypo-glycaemic episodes from continuous glucose monitoring time-series

Parte I. Introduzione e scopo della tesi Il diabete è una malattia cronica caratterizzata da alterazioni nella secrezione e nell'azione dell'ormone insulina. L'insulina agisce sul metabolismo del glucosio, poiché ne favorisce l'uptake da parte dei muscoli e ne sopprime la produzione epatica. Il diabete è trattato con una combinazione di infusioni di insulina, farmaci e con l'esercizio fisico. Poichè la terapia insulinica è complessa, spesso i pazienti fuoriescono dalla zona di sicurezza della glicemia, compresa tra 70 e 180 mg/dl. Condizioni di ipoglicemia (BG<70 mg/dl) e di iperglicemia (BG>180 mg/dl) sono perisolose per il paziente rispettivamente nel breve e nel lungo periodo. Ipoglicemie severe provocano una sofferenza dei tessuti ed in particolare del cervello e possono condurre al coma diabetico. L'iperglicemia a sua volta causa stress cellulare e induce complicanze nel lungo periodo. Per questi motivi è importante avere un controllo molto rigoroso della glicemia. E' cruciale che il paziente sia allertato con prontezza prima dell'incombere dell'episodio di iper o ipoglicemia, in quanto le azioni terapeutiche (infusione di insulina o ingestione di carboidrati) necessitano di tempo per essere efficaci. Inoltre è importante caratterizzare le specifiche caratteristiche del diabete del singolo individuo al fine di personalizzare la terapia. In particolare, è necessario valutare la variabilità glicemica del paziente. La glicemia è monitorata nei diabetici tramite due strategia: le misure pungidito e il monitoraggio continuo. Questa seconda strategia consente di avere misure ogni 1-5 minuti, offrendo ricche informazioni sulla dinamica del glucosio. Molti indici possono essere usati per la definizione di variabilità, assieme ad alcune trasformazioni della scala glicemica. Molte di queste trasformazioni e di questi indici sono statici, ovvero non sfruttano la natura continua dei segnali CGM. In questa tesi si svilupperà il concetto di rischio clinico al fine di includere nella sua definizione anche il concetto di trend, e si formulerà quindi la cosiddetta funzione di rischio dinamico. Tale funzione sarà usata per la generazione di allarmi e per la definizione di nuovi indici di variabilità. Questi indici saranno poi analizzati tramite analisi multivariata per la descrizione parsimoniosa della variabilità glicemica. Parte II. Design concettuale e implementazione Kovatchev ha proposto una funzione per simmetrizzare la scala glicemica (rischio statico, SR) che assegna ad ogni livello glicemico uno specifico livello di rischio. Tale funzione non considera il trend del segnale come fattore di rischio. In questa tesi, tale funzione sarà modificata al fine di differenziare clinicamente condizioni in cui, a parità di glicemia, il paziente stia entrando in una zona di rischio o, viceversa, stia tornando verso la zona di normoglicemia. In questa prima parte quindi si definirà la funzione di Rischio Dinamico, che modula esplicitamente la funzione di rischio statico sfruttando la valutazione della derivata temporale della glicemia. Poichè la stima della derivata è una operazione che amplifica rumore ad alta frequenza inevitabilmente presente nelle serie glicemiche CGM, particolare cura sarà posta nella definizione di algoritmi utili a questo scopo. In particolare si propone un algoritmo per la stima della derivata basato su deconvoluzione. Parte III. Generazione di allarmi ipo/ipoerglicemici La funzione DR è stata applicata a serie temporali simulate e reali (collezionate in diversi progetti in cui è coinvolta l'università di Padova). Tale funzione è risultata essere intrinsecamente predittiva e consente di anticipare l'attraversamento soglia delle serie glicemiche, consentendo di generare allarmi affinchè il paziente possa compiere azioni terapeutiche per prevenire l'avverarsi dell'evento stesso. Inoltre si è sviluppata una strategia per la generazione di allarmi basata sulla combinazione di algoritmi per la predizione a breve termine tramite Kalman Filter con DR, ottenendo anticipi fino a 20 minuti con un minimo aumento dei falsi positivi generati. Parte IV. Descrizione parsimoniosa della variabilità glicemica. Dozzine di indici possono essere calcolati su serie glicemiche CGM/SMBG per la definizione di variabilità glicemica e qualità del controllo. Nessuno degli indici proposti in letteratura sfrutta l'informazione del trend del segnale disponibile grazie alla natura continua dei sensori CGM. Basandosi sullo spazio del rischio dinamico, ovvero un diagramma delle fasi dove possono essere tracciate le traiettorie della glicemia, si possono individuare alcuni nuovi indici di variabilità e controllo che ben evidenziano alcune caratteristiche dei segnali glicemici. Successivamente, partendo da decine di indici di letteratura e basati su rischio dinamico, si è applicata una analisi multivariata, la Sparse Principal Component Analysis su un insieme di 48 indici valutati su 60 soggetti, al fine di capire quale sia la miglior combinazione dei parametri per la definizione di variabilità glicemica. SPCA indica che 5 componenti sono rilevanti per l'analisi della varianza del dataset e che indici che includono esplicitamente l'informazione della derivata e basati su DR sono effettivamente rilevati per l'analisi