Personalized medical treatment for pituitary adenoma

Introduzione e scopo: Gli adenomi ipofisari sono neoplasie frequenti, con una prevalenza di un caso ogni 1000 soggetti. I pazienti con adenoma ipofisario possono presentare segni e sintomi in correlazione alla secrezione autonoma (o deficitaria) di ormoni ipofisari, oppure possono presentarsi come “effetto massa” dovuto alla lesione occupante spazio in loggia ipofisaria. Sebbene la chirurgia e la radioterapia siano state molto utilizzate in passato, il controllo a lungo termine non è completo, sia in termini di secrezione che di lesione adenomatosa, esponendo comunque il paziente agli effetti collaterali dell’intervento o dell’irradiazione. Pertanto, la terapia medica è sempre più utilizzata, non solo nelle recidive post-chirurgiche, ma anche quando ulteriori interventi sono inefficaci, o in attesa degli effetti della radioterapia. Gli analoghi della somatostatina (SSA) sono stati per anni la principale terapia degli adenoma GH-secernenti, e al giorno d’oggi vengono utilizzati anche in quelli ACTH-secernenti, dato il loro effetto differenziale sui recettori della somatostatina (SSTR), soprattutto il tipo 2 nei GH-secernenti e il tipo 5 negli ACTH-secernenti. Purtroppo, fino al 50% dei pazienti non risponde in maniera soddisfacente alle terapie mediche, pertanto una maggior conoscenza della biologia cellulare ipofisaria è necessaria, per capire quale sia la strategia migliore per il paziente. Inoltre, in alcuni casi gli adenomi non sono sempre benigni (circa il 15-20% delle principali serie descritte in letteratura), caratterizzandosi per la resistenza alle terapie convenzionali, l’invasione dei tessuti locali o la rapida crescita. In tali casi, il termine Tumore Neuroendocrino Ipofisario (PitNET) viene recentemente proposto in letteratura. Lo scopo di questa tesi di dottorato è di studiare gli effetti delle terapie mediche in pazienti con PitNET; per sviluppare nuove strategie terapeutiche, per capire l’efficacia dei farmaci disponibili e per testare la loro combinazione. Materiali e metodi: I pazienti che sono seguiti presso l’ambulatorio ipofisi dell’Unità Operativa di Endocrinologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Padova (120 con PitNET GH-secernenti, 134 ACTH-secernenti, 171 PRL-secernenti, 6 TSH- secernenti e 150 PitNET non funzionanti) sono stati seguiti in uno studio retrospettivo e prospettico. I dati clinici, bioumorali, di terapia, radiologici e patologici sono stati raccolti e analizzati. Tra le varie terapie mediche, maggior risalto è stato dato all’everolimus e alla temozolomide (TMZ) nei PitNET aggressivi e al metirapone (MET) in pazienti con Sindrome di Cushing. In casi selezionati sono state allestite linee cellulari derivanti dall’adenoma del pazienti (primarie). Risultati: in termini di terapia medica abbiamo analizzato 1. In un paziente con sclerosi tuberosa e PitNET silente abbiamo testato l’efficacia dell’everolimus in colture primarie, osservando una generale riduzione della vitalità cellulare. Abbiamo poi riscontrato una nuova variante del gene TSC2, gli studi in silico predicono la ritenzione di un introne con perdita di un sito di splicing, che andrà confermato in ulteriori studi funzionali. 2. Considerando la terapia con TMZ in PitNET aggressivi abbiamo raccolto i dati di 31 pazienti provenienti da uno studio multicentrico italiano. 11 casi hanno presentato una riduzione del PitNET, con una mediana di terapia di 18 mesi. Il 90% e il 60% dei pazienti erano liberi da malattia a 2 e 4 anni dalla terapia con TMZ. Abbiamo poi trattato un paziente con TMZ e cabergolina, ottenendo ottimi risultati. 3. 31 pazienti con Sindrome di Cushing sono stati trattati per 9 mesi con 1000 mg di MET. I parametri ormonali (cortisoluria e cortisolo salivare notturno) si sono ridotti rapidamente già dopo un solo mese di terapia, normalizzando la secrezione di cortisolo fino a 12 e 24 mesi. I pazienti con ipercorticismo severo (>5 volte i valori normali al baseline) hanno raggiunto il controllo biochimico di malattia più lentamente, tuttavia il 70% dei pazienti normalizzava la cortisoluria all’ultima visita, con una riduzione media di peso di 4kg. In generale il MET era ben tollerato, senza importanti effetti collaterali. 4. Nei pazienti con acromegalia, lo sviluppo di insufficienza surrenalica centrale (CAI) non è trascurabile nel follow-up. Mentre la terapia medica non aumenta il rischio di CAI, il 18% dei pazienti (10/57) svilippa iposurrenalismo dopo la chirurgia, mentre il 53% (9/17) lo sviluppa dopo la radioterapia. Analizzando in vitro gli aspetti che potrebbero predire la efficacia della terapia con SSA nei pazienti con acromegalia, abbiamo studiato i pathway molecolari di AIP-AHR e del GIPR. L’asse AIP-AHR, coinvolto nella detossificazione di varie molecole interferenti endocrine e inquinanti chimici, si trova maggiormente mutato in pazienti acromegalici con malattia più severa e con minor risposta agli SSA, soprattutto se vivono in zone molto inquinate. Abbiamo inoltre scoperto un ruolo promuovente del recettore dell’IGF-1 nel recettore del GIP, coinvolto nella tumorogenesi ipofisaria e quindi nuovo aspetto da studiare nei PitNET GH-secernenti. Conclusioni: Comprendere a fondo la fisiopatologia dei PitNET è l’inizio della personalizzazione della terapia medica, sempre più usata oggigiorno. Nella pratica clinica quotidiana, pertanto, un team multidisciplinare è fondamentale per proporre al paziente il corretto piano terapeutico, personalizzato secondo le proprie caratteristiche biologiche.