Deregulated FGF signaling substantially contributes to early osteogenic defects in Mucopolysaccharidosis type II

La via di segnale FGF è una importante pathway coinvolta in diverse fasi dell’osteogenesi e mutazioni che colpiscono componenti di questa via sono associate a diverse malattie umane come le craniosinostosi e le condrodisplasie. La regolazione della via di segnale FGF avviene a diversi livelli, sia con meccanismi intracellulari che tramite l’interazione con i glicosaminoglicani (GAGs) presenti nella matrice extracellulare, i quali possiedono un ruolo critico nell’interazione fra ligando e recettore. In questo lavoro viene dimostrato che alterazioni nella funzionalità dell’enzima iduronato 2-sulfatasi (IDS), coinvolto nel catabolismo dei GAGs, sono responsabili dell’alterazione della via di segnale FGF. La mancata o deficitaria attività dell’enzima IDS è causa dell’insorgenza di una rara patologia da accumulo lisosomiale chiamata Mucopolisaccaridosi di tipo II, nella quale uno degli aspetti più disabilitanti è rappresentato da manifestazioni patologiche dell’apparato scheletrico. La terapia comunemente impiegata è la somministrazione dell’enzima ricombinante (Enzyme Replacement Therapy, ERT) che, pur determinando un miglioramento di una parte della sintomatologia, non risulta efficace, o comunque risulta scarsamente efficace, in distretti importanti come cuore e sistema scheletrico. Per lo studio della patogenesi molecolare della MPSII e la comprensione dei meccanismi patogenetici che inducono alterazioni precoci nello sviluppo osseo, è stato utilizzato lo zebrafish come modello. Zebrafish risulta infatti un buon modello perché semplice da manipolare geneticamente; inoltre, in esso, il controllo delle principali vie di segnale che regolano il suo sviluppo osseo è altamente conservato. Sono stati generati sia modelli transienti con l’utilizzo della tecnica oligo morfolino, sia un mutante stabile applicando il metodo Crispr/Cas9. Utilizzando diversi approcci sperimentali, comprese tecniche di ibridazione in situ e transgenesi, è stato dimostrato che la mancata funzionalità dell’IDS determina alterazioni nell’espressione di marcatori chiave della via di segnale FGF e della differenziazione ossea a stadi molto precoci, prima di un evidente accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti. L’alterazione di questa pathway è stata osservata anche in campioni di ossa craniche e appendicolari di topi IDS-KO e in fibroblasti di pazienti Hunter. I risultati di questo studio suggeriscono dunque che nella MPSII disfunzioni dell’enzima IDS inducano, in fasi precoci, alterazioni nella regolazione della via di segnale FGF, che a loro volta possono essere responsabili dell’alterata espressione di geni coinvolti nello sviluppo osseo, prima che si verifichi l’accumulo dei GAGs nei lisosomi.