Bacterial or fungal infections in patients with cirrhosis: epidemiology across the world, definition of sepsis and predictors of post discharge outcomes

Introduzione ed obiettivi: Le infezioni batteriche sono molto frequenti nei pazienti con cirrosi epatica e si associano ad una scarsa sopravvivenza. Negli ultimi anni è stato osservato un incremento nella prevalenza delle infezioni da germi multi-resistenti (MDR) in pazienti con cirrosi epatica con conseguente riduzione dell'efficacia degli antibiotici comunemente utilizzati in questi pazienti. In questa tesi sono stati condotti 3 studi clinici con l'obiettivo di: a) valutare l’epidemiologia delle infezioni batteriche in pazienti con cirrosi epatica nei diversi paesi e continenti; b) valutare l’accuratezza dei nuovi criteri diagnostici di sepsi (Sepsis-3) nel predire la mortalità in pazienti con cirrosi ed infezioni batteriche; c) valutare predittori di riammissione ospedaliera precoce (entro 30 giorni) e sopravvivenza a medio termine (6 mesi) dopo un episodio di infezione batterica. Metodi: Per il primo studio, abbiamo condotto uno studio trasversale prospettico, multicentrico, intercontinentale includendo pazienti con cirrosi ed infezioni batteriche/fungine (1302 pazienti). Per il secondo studio, abbiamo condotto uno studio trasversale prospettico in 2 coorti di pazienti (coorte primaria [259 pazienti] e coorte di validazione [197 pazienti]). Per il terzo studio, abbiamo seguito per 6 mesi i pazienti dimessi dopo un ricovero per infezione batterica o fungina (199 pazienti). Nei 3 studi abbiamo raccolto variabili demografiche, cliniche, laboratoristiche e microbiologiche alla diagnosi di infezione e durante il seguimento. Risultati: Nel primo studio abbiamo identificato numerose differenze tra i diversi paesi relativamente alla prevalenza e al tipo di infezioni sostenute da batteri MDR, che erano maggiormente isolati nei centri asiatici, in particolare indiani e nei centri sudamericani. Inoltre, queste differenze si associavano ad una ridotta suscettibilità agli schemi di terapia antibiotica suggeriti dalle attuali raccomandazioni internazionali. In particolare è importante evienziare come alcune infezioni fossero trattate in modo subottimale anche in paesi con una scarsa prevalenza di germi MDR. Nel secondo studio abbiamo evidenziato come i criteri Sepsis-3 ed il quick SOFA hanno una capacità di discriminazione per la mortalità ospedaliera (AUROC=0.784 e 0.732, rispettivamente) significativamente superiore ai criteri SIRS (AUROC 0.606; p<0.01 per entrambe le comparazioni). I pazienti con sepsi secondo i criteri Sepsis-3 avevano una maggiore incidenza di insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF), shock settico e trasferimento in terapia intensiva rispetto a coloro che non avevano sepsi. Tali risultati sono stati confermati nella coorte di validazione. Nel terzo studio, 69 pazienti (35%) sono stati riospedalizzati entro 30 giorni dalla dimissione. I valori di proteina C reattiva (PCR) alla dimissione (OR=1.91; p=0.022), la diagnosi di ACLF durante il ricovero (OR=2.48;p=0.008) e l’ospedalizzazione negli ultimi 30 giorni prima del ricovero/inclusione nello studio (OR=1.50; p=0.042) sono risultati predittori indipendenti di riammissione ospedaliera precoce. I valori di PCR alla dimissione sono anche risultati predittori indipendenti di mortalità a 6 mesi (HR=1.85; p=0.001) così come l’età (HR=1.05;p=0.001), il punteggio MELD (HR=1.13;p<0.001), l’ascite refrattaria (HR=2.22;p=0.007) e la presenza di diabete (HR=2.41;p=0.010). I pazienti con una PCR>10 mg/l alla dimissione, avevano una probabilità di riammissione precoce significativamente maggiore (44 vs 24%; p=0.007) e una probabilità di sopravvivenza a 6 mesi significativamente inferiore (62 vs 88%; p<0.001) rispetto ai pazienti con una PCR≤10 mg/l. Conclusioni: Il primo studio ha permesso di chiarire la differente epidemiologia delle infezioni batteriche nei diversi centri, suggerendo diversi approcci di terapia antibiotica empirica. Il secondo studio suggerisce che i criteri Sepsis-3 ed il quick SOFA sono affidabili per definire la severità dell’infezione batterica e quindi di “sepsi” nei pazienti con cirrosi epatica. In base a questi risultati abbiamo proposto un algoritmo per l’applicazione di questi criteri in pazienti con cirrosi epatica. Infine, il terzo studio suggerisce che la PCR possa essere potenzialmente utilizzata per guidare la durata della terapia antibiotica in pazienti con cirrosi epatica ed infezioni batteriche.