La Cartella Clinica Informatizzata nel percorso diagnostico-assistenziale del Malato Raro: sviluppo e implementazione di un sistema di raccolta e analisi dell'informazione clinica fenotipica e genotipica. Computerized Medical Record in the diagnostic-care of the Rare Diseases: development and implementation of a system for the collection and analysis of clinical phenotypic and genotypic data

A livello internazionale non esiste una definizione univoca di malattia rara: paesi europei ed extraeuropei la stabiliscono in base a differenti soglie di prevalenza in accordo alle legislazioni vigenti: nell'Unione Europea (UE), una patologia è rara se presenta una prevalenza di popolazione uguale o inferiore a 1/2000 abitanti (0,05%). Le malattie rare sono, sotto il profilo clinico-epidemiologico, un gruppo molto eterogeneo, con circa 5000-8000 entità per lo più ad origine genetica, spesso gravi, cronicamente invalidanti, progressive e potenzialmente fatali, che rappresentano un grave problema di salute pubblica; nonostante ciò, sono state in passato di scarso interesse scientifico, sono poco incluse nelle classificazioni internazionali e poco visibili a livello d'informazione sanitaria, per molte di esse inoltre non sono ancora disponibili dati epidemiologici. La ragione principale sembra essere l'assenza di un sistema di corretta codifica e rintracciabilità nei sistemi informativi sanitari: gli attuali sistemi classificativi e di raccolta dell'informazione fenotipica e genotipica sono ampiamente eterogenei, privi di terminologia standard, scarsamente inter-operabili, unicamente dedicati alla classificazione del fenotipo, o con caratteristiche di database genomici con profili fenotipi variante-correlati. Alcuni di questi database, sono già operativi, altri in via di sviluppo, di pari passo con l'implementazione delle tecnologie NGS, che hanno garantito alla comunità medico scientifica, rispetto alle tecniche tradizionali, lo studio di una vastissima gamma di malattie genetiche, con crollo dei costi e dei tempi d'analisi dei dati. A livello mondiale sono nati centri e progetti di ricerca altamente specializzati in tecniche di sequenziamento genomico e nello sviluppo di database di varianti genomiche, che hanno reso disponibile una grande varietà e quantità di nuove informazioni, spesso di difficile gestione ed interpretazione. L'imperativo della comunità scientifica è pertanto l'organizzazione sistematica di questa enorme quantità di dati, potenzialmente utili alla corretta interpretazione del significato patogeno delle varianti genomiche in relazione al fenotipo clinico. In base a dati emergenti dalla letteratura, i registri di pazienti e di patologia costituiscono strumenti interessanti per lo sviluppo di conoscenze utili sotto il profilo epidemiologico-clinico in ambito di malattie rare. Molti registri esistenti devono affrontare problematiche di qualità, standardizzazione e accessibilità dei dati, di ottimizzazione delle risorse e di interoperabilità legate alla frammentazione dei sistemi di codifica delle malattie. La situazione a livello europeo ed extra-europeo sembra favorire la costituzione di registri globali o di piattaforme comuni di coordinamento di tutti i registri esistenti e futuri, seguendo un approccio uniforme, coordinato e di alta qualità. La realizzazione di questo modello è attualmente un obiettivo strategico della comunità europea nell'ambito del progetto EPIRARE e della comunità statunitense nell'ambito del progetto sul Global Rare Diseases Registry (GRDR). Nel percorso evolutivo che sostiene l'implementazione del servizio sanitario pubblico per migliorare l'esercizio del diritto alla salute del cittadino è fondamentale l'attuale sviluppo di tecnologie informatiche innovative che rendano disponibile informazioni complete, condivise ed idonee a garantire al cittadino la migliore continuità assistenziale. In Italia Fascicolo Sanitario Elettronico ('FSE') è la raccolta informatizzata dei dati della storia clinica di un individuo, progettata nell'ambito del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) secondo le Linee Guida Nazionali emanate dal Ministero della Salute nel novembre 2010. Il processo è lento, ma con l'introduzione del FSE è auspicabile che nel prossimo futuro, si assista ad un rivoluzionario cambiamento dei rapporti tra infrastruttura sanitaria e cittadino, con miglioramento del flusso di dati e del processo diagnostico-assistenziale. Anche nel contesto internazionale è documentata l'utilità del cosiddetto 'Electronic Health Record' (EHR) o 'Personal Health Record' (PHR) a supporto di tale processo in ambito sanitario, oltre che per la misurazione ed il monitoraggio della qualità delle cure e per la ricerca scientifica traslazionale, ma realizzazione e lo sviluppo del FSE sono ancora in fase preliminare e le sfide da affrontare per rendere applicativa tale infrastruttura sono numerose, soprattutto per i paesi in via di sviluppo. In ambito di malattie rare altra sfida importante su molti fronti per i sistemi sanitari è quella rappresentata dal gruppo eterogeneo dei pazienti senza diagnosi, ovvero gli individui con malattie note non correttamente riconosciute, che subiscono ritardi ed errori diagnostici, o gli individui con patologie sconosciute; questi pazienti sovra- utilizzano percorsi diagnostico-terapeutici inadeguati e presentano bisogni assistenziali non soddisfatti, con elevati costi umani e sociali. Ad oggi il problema dei pazienti senza diagnosi è stato universalmente riconosciuto a livello mondiale come centrale nella programmazione sanitaria della rete di assistenza per malati rari, ma appare ancora irrisolto: i tentativi messi in atto in USA con Undiagnosed Diseases Program (UDP) del National Institute of Health (NIH) Clinical Center hanno dato risultati promettenti, ma sono apparsi ancora scarsamente sostenibili nella pratica clinica e di ancora limitato valore epidemiologico. A livello nazionale alcuni Centri Accreditati per eccellenza nella diagnosi e cura di specifiche malattie rare o gruppi di malattie rare correlate, hanno istituito progetti mirati alla ricerca di soluzioni metodologiche per raccolta dell'informazione clinica nella sua corrispondenza fenotipo-genotipica, a sostegno del processo diagnostico- assistenziale dei malati rari, con particolare riguardo ai pazienti senza diagnosi o con un generico sospetto diagnostico: Progetto di ricerca Regione-Università 'Next Generation Sequencing and Gene Therapy to Diagnose and Cure Rare Diseases in Regione Emilia Romagna (RARER)' e Progetto Ministeriale 'A multicenter collaborative research network for the identification and study of rare undiagnosed patients: the impact on the rare disease National Health Service network (UnRareNet)'. Nel più ampio contesto dei suddetti progetti di ricerca il presente progetto di dottorato si è posto l'obiettivo primario di realizzare uno strumento unico di raccolta di dati analitici descriventi il fenotipo e il genotipo di pazienti con diagnosi nota o sospetta, all'interno di gruppi di malattie rare selezionate, basato su una piattaforma informatizzata, con implementazione del modello del Registro Regionale per le Malattie Rare già in uso in Regione Veneto. Ulteriore obbiettivo è stata la creazione di un prodotto specifico utile alla gestione clinica in ambito di malattie rare, soprattutto rispetto ad efficienza, rapidità e correttezza d'inquadramento diagnostico, attraverso il trasferimento dello strumento descrittivo di raccolta dell'informazione clinica fenotipo-genotipica di pazienti con malattie o gruppi di malattie rare selezionate, nel modulo generalizzato di Cartella Clinica Informatizzata (CCI). Il modulo CCI deve possedere caratteristiche trasversali rispetto ai registri di malattia ed alle cartelle informatizzate ospedaliere, dedicate ad un singolo episodio di cura e strutturarsi sul modello emergente dei record sanitari individuali informatizzati, quali ad esempio in Italia, il Fascicolo Sanitario Elettronico individuale. Il valore aggiunto è l'integrazione delle potenzialità di ricerca, offerte dalla struttura del database relazionale, con le applicazioni cliniche del modulo CCI nella gestione pratica del percorso assistenziale e di cura dei malati rari. Si è programmato inoltre l'inserimento in rete del modulo CCI, nell'ambito di un utilizzo condiviso dell'informazione clinica, genetica ed assistenziale in contesti reali d'assistenza clinica d'eccellenza, quali quelli offerti dai progetti RARER e UnRareNet. Il progetto si è strutturato in 3 diverse fasi: 1. identificazione e condivisione, all'interno del protocollo comune RARER, della metodologia idonea alla creazione di 8 registri di malattie rare, con implementazione delle banca dati clinica e strutturazione di un modulo di raccolta del dato genotipico; 2. realizzazione e condivisione in rete del modulo CCI, come prodotto sostenibile in ambito clinico, contenente l'informazione clinica fenotipica e genotipica descritta all'interno di un database relazionale; 3. implementazione sistema d'acquisizione dati e del modulo CCI con l'ampliamento della popolazione nel contesto del progetto UnRareNet, analisi dei dati, con identificazione della correlazione tra quadri fenotipici e genotipo e progettazione di un sistema esperto in grado di gestire procedure complesse di elaborazione dati. Il progetto di ricerca ha previsto la realizzazione del database relazionale con raccolta di dati clinici di malati rari con diagnosi nota o sospetta nell'ambito di alcune patologie rare di specifico interesse attraverso il modulo CCI. Le entità nosologiche e le entità principali e secondarie del database, descriventi il fenotipo ed il genotipico del paziente sono classificate e quindi organizzate secondo una logica classificatoria nodulare e multigerarchica ad albero, che integra i sistemi classificativi uni e multidimensionali riconosciuti a livello internazionale e contemporaneamente rispetta la suddivisone anatomica e funzionale dell'organismo umano. Il database contiene 72360 record, distribuiti tra entità principali e secondarie (segni, sintomi, comorbidità, menomazioni, indagini diagnostiche, attributi) e relazioni tra entità, 117 differenti entità nosologiche, 63 differenti geni e 1186 pazienti totali. I risultati ottenuti nella fase di creazione ed implementazione del sistema di raccolta dell'informazione clinica, con la messa in atto del modulo CCI nel contesto del progetto RARER, hanno dimostrato l'usabilità del prodotto in un ambito preliminare; l'ampliamento dell'applicazione clinica nel contesto del progetto UnRareNet, ha prodotto risultati promettenti ed il sistema ha mostrato una buona tenuta in condizioni di fenotipi simili e dissimili, gestendo in modo completo informazioni cliniche riguardanti complessivamente numerose differenti malattie rare e dimostrandosi quindi generalizzabile, flessibile ed inter-operabile. I dati contenuti sono al momento ancora limitati, ma possedendo caratteristiche analitiche e precodificate appaiono subito utilizzabili per future elaborazioni complesse. La raccolta dell'informazione genetica e l'integrazione con l'informazione clinica sono apparse anch'esse fattibili, con risultati promettenti, seppur nell'ambito del progetto UnRareNet ancora in fase assolutamente preliminare; i pazienti senza diagnosi sono circa il 10% circa del totale, ma di questi più della metà non dispone ancora d'indagine genetica, che si è rivelata utile alla conferma diagnostica nel 53% dei casi con malattia nota. Sul totale dei pazienti del campione l'utilizzo di tecnologie NGS appare in questa fase limitato, ma i risultati ottenuti sottolineano le potenzialità delle moderne tecniche di sequenziamento genomico nell'implemetazione del processo diagnostico; l'ampliamento della popolazione di pazienti arruolati e l'applicazione mirata di queste tecnologie potrebbe consentire nuova più ampia conoscenza sul profilo fenotipico e genotipico delle malattie considerate. Disponendo di una più ampia popolazione di pazienti sarà possibile l'istruzione del sistema esperto, di cui si sono gettate le basi nel contesto del presente progetto, attraverso la raccolta di frequenze teoriche di segni clinici e reperti diagnostici di alcuni gruppi di malattie rare correlate (metaboliche, mitocondriali), derivanti dalla letteratura internazionale e destinate al sistema per elaborazione di casi clinici simulati. Il sistema esperto potrà consentire la validazione di diagnosi simulate attraverso la raccolta di nuovi casi con diagnosi nota e la formulazione di nuove diagnosi di patologie note o l'identificazione di nuove entità nosologiche, anche con utilizzo di reti neurali o reti di kohonen e metodologie Fuzzy. La metodologia di raccolta dell'informazione fenotipica e genotipica del paziente con malattia rara, proposta nel presente progetto di dottorato si è dimostrata idonea a soddisfare i requisiti d'applicabilità richiesti ed ha suggerito una serie di applicazioni future che mirano all'ampliamento delle conoscenze sulla variabilità genomica della malattie rare ed alla riduzione del numero dei malti senza diagnosi.