Crosstalk between ECM mechanical cues and cellular metabolism

Gli stimoli meccanici provenienti dalla matrice extracellulare (ECM) sono fattori chiave nel controllo dell'omeostasi tissutale in condizioni fisiologiche e patologiche. Le cellule possono percepire questi segnali fisici e misurare le forze di resistenza esterne regolando il loro citoscheletro attraverso i filamenti di actomiosina, che a loro volta regolano le vie di segnalazione intracellulare per indurre una risposta cellulare adeguata. Pertanto, la rigidità della matrice extracellulare è importante per molti aspetti biologici come la proliferazione, la differenziazione e la migrazione. Si sa invece molto poco sull’ impatto che essa ha sul metabolismo cellulare, e i fattori molecolari coinvolti in questo processo sono in gran parte sconosciuti. Attraverso un’analisi metabolomica iniziale, abbiamo visto che le cellule tendono ad accumulare lipidi come risposta generale ai segnali meccanici e alle condizioni di bassa tensione. Abbiamo inoltre osservato che questo accumulo è associato ad un cambio di localizzazione della fosfatasi Lipin1, che diminuisce la sua affinità per le membrane del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi e alla ridotta attività di Lipin1 che alla fine porta alla traslocazione nucleare e all'attivazione dei fattori di trascrizione SREBP1 / 2. Ciò si verifica indipendentemente dall’attività di YAP / TAZ e mTOR e in modo parallelo rispetto alla regolazione dei livelli di steroli nella cellula. Cercando una rilevanza biologica per il meccanisco da noi descritto, abbiamo inoltre scoperto che SREBP viene regolato in maniera coerente nei cheloidi, una patologia fibro-proliferativa legata a stress meccanici, e abbiamo identificato SREBP come un fattore importante e richiesto per la sopravvivenza di cellule staminali embrionali mediata dall’inibizione di ROCK. Quindi riassumendo, il nostro modello vede l’inibizione di LIPIN1 e l’attivazione di SREBP come un meccanismo generale che collega le forze fisiche derivanti dal microambiente e il metabolismo cellulare