TREMELIMUMAB AND DURVALUMAB COMBINATION FOR THE NON-OPERATIVE MANAGEMENT OF MICROSATELLITE INSTABILITY HIGH RESECTABLE GASTRIC OR GASTROESOPHAGEAL JUNCTION CANCER: RESULTS OF COHORT 1 OF THE MULTICENTRE, SINGLE-ARM, MULTI-COHORT, PHASE II INFINITY STUDY

Backgound: In resectable gastric or gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC), the powerful positive prognostic effect and the potential predictive value for a lack of benefit from the combination of adjuvant/peri-operative chemotherapy for the MSI-high status was demonstrated. Given the high sensitivity of MSI-high tumors for immunotherapy, exploratory trials showed that combination immunotherapy induces a high rate of complete pathological response (pCR), potentially achieving cancer cure without surgery. Methods: INFINITY is a phase II, multicentre, single-arm, multi-cohort trial investigating the activity and safety of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant (Cohort 1) or potentially definitive (Cohort 2) treatment for MSI-high/dMMR/EBV-negative, resectable GC/GEJC. Enrolled patients received the combination of tremelimumab 300 mg single-dose on cycle 1 and durvalumab 1500 mg every 4 weeks for 3 cycles and, after that, they will undergo standard surgery and clinical follow up. The primary endpoint of Cohort 1 is rate of pCR (ypT0N0) and as secondary endpoints the safety of the neoadjuvant combination immunotherapy was explore, defined as the incidence of AEs during the treatment and follow-up phases, assessed according to common terminology criteria for adverse events (CTCAE v5.0). Results: Eighteen MSI-high were enrolled in the Cohort 1 of this study. The evaluation of pathologic responses to neoadjuvant treatment was performed only in 15 of the 18 enrolled patients. Of the 15 analyzed patients 9 achieved pCR, with a pCR rate in of 60%, while a major pathologic response was observed in the 87% of treated patients. Interestingly, a significant difference in pCR rate was observed in patients with initial T4 tumor compared to T3/T2 tumors (16% vs 88.9% OR=26.03 [95% CI: 1.39-NE; p=0.011]), while only a trend toward of differences in baseline TMB value were observed in those patients who had pCR with immunotherapy and those who did not. Regarding safety, no unexpected AEs or treatment-related deaths were reported, discontinuation rate was low and none of the described AEs compromised the subsequent surgical treatment. Conclusion: Immunotherapy combination of durvalumab and tremelimumab demonstrated a clinically meaningful activity and a manageable safety profile of the in patients with MSI-high early GC/GEJC, allowing to open new scenario in which a non-operative management can even be proposed to these patients.

Introduzione: Nel carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC), resecabile è ormai dimostrato il potente valore prognostico positivo e il potenziale valore predittivo per la mancanza di beneficio dalla combinazione di chemioterapia adiuvante/perioperatoria della presenza di alta instabilità dei microsatelliti (MSI-high). Considerando l’elevato carico mutazionale e quindi l’elevata immunogenicità, la presenza di MSI-high si associa ad una elevata sensibilità all’immunoterapia. Infatti, diversi studi esplorativi hanno dimostrato che l'immunoterapia di combinazione induce un alto tasso di risposta patologica completa (pCR), raggiungendo potenzialmente la remissione della neoplasia senza intervento chirurgico. Metodi: INFINITY è uno studio di fase II, multicentrico, a braccio singolo, multi-coorte che indaga l'attività e la sicurezza di tremelimumab e durvalumab come trattamento neoadiuvante (Coorte 1) o potenzialmente definitivo (Coorte 2) per MSI-high/dMMR/EBV- GC/GEJC negativo, resecabile. I pazienti arruolati hanno ricevuto la combinazione di tremelimumab 300 mg monodose al ciclo 1 e durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane per 3 cicli e, successivamente, saranno sottoposti a chirurgia standard e follow-up clinico. L'endpoint primario della Coorte 1 è il tasso di pCR (ypT0N0) e come endpoint secondari è stata esplorata la sicurezza dell'immunoterapia di combinazione neoadiuvante, definita come l'incidenza di eventi avversi durante le fasi di trattamento e di follow-up, valutata secondo criteri terminologici comuni per gli eventi avversi eventi (CTCAE v5.0). Risultati: Diciotto pazienti con MSI-high status sono stati arruolati nella Coorte 1 di questo studio. La valutazione delle risposte patologiche al trattamento neoadiuvante è stata effettuata solo in 15 dei 18 pazienti arruolati. Dei 15 pazienti analizzati 9 hanno raggiunto la pCR, con un tasso di pCR del 60%, mentre una risposta patologica maggiore è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati. Una differenza significativa nel tasso di pCR è stata osservata nei pazienti con tumore T4 iniziale rispetto ai tumori T3/T2 (16% vs 88,9% OR=26,03 [IC 95%: 1,39-NE; p=0,011]), mentre solo una tendenza verso la significatività nei diverso valore di TMB basale è stata osservata in quei pazienti che avevano raggiunto la pCR con immunoterapia rispetto a quelli che non avevano raggiunto tale risultato. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, non sono stati segnalati eventi avversi inattesi o decessi correlati al trattamento, il tasso di interruzione è stato basso e nessuno degli eventi avversi descritti ha compromesso il successivo trattamento chirurgico. Conclusione: Il trattamento di combinazione immunoterapica di durvalumab e tremelimumab ha dimostrato un'attività clinicamente significativa e un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con GC/GEJC resecabili MSI-high, consentendo di aprire un nuovo scenario in cui una gestione non chirurgica può essere proposta in questo setting di pazienti.