Exploring the Relationship between Ageing and Cancer: from Translational to Clinical Research

Nonostante i casi di neoplasie solide nell’anziano siano in aumento, da decenni gli anziani sono sistematicamente esclusi dagli studi clinici in oncologia e questo implica una notevole difficoltà per gli oncologi a trasferire ai pazienti ultrasettantenni i risultati delle ricerche terapeutiche oncologiche. Solo una migliore conoscenza delle modificazioni fisiologiche e funzionali che si accompagnano all’invecchiamento consentirebbe di migliorare le strategie di trattamento dei pazienti anziani con tumore. In particolare, nonostante la tossicità ematologica rappresenti il principale ostacolo alla somministrazione di chemioterapia e l’età avanzata sia di per sé un fattore di rischio per l’oncogenesi, non esiste in letteratura alcuno studio che abbia affrontato l’immunosenescenza nel paziente oncologico anziano. Perciò, parte considerevole dell’attività di ricerca svolta nel presente programma di Dottorato è stata dedicata ad uno studio prospettico di ricerca translazionale che ha confrontato l’output timico (livelli di T-cell receptor rearrangement excision circle – TREC- e subset di cellule T naïve e memoria) e la lunghezza dei telomeri in sangue periferico in una coorte di pazienti ultrasettantenni con diagnosi di neoplasia mammaria o colorettale con quelli riportati in anziani di pari età senza anamnesi personale di neoplasia. Un’altra criticità dell’Oncologia Geriatrica è quella di standardizzare la valutazione geriatrica multidimensionale (CGA), strumento fondamentale per identificare possibili ostacoli all’efficacia ed alla tollerabilità dei trattamenti oncologici, per poterla utilizzare negli studi clinici. Per rispondere a tale richiesta il secondo progetto di questo programma di Dottorato è stato finalizzato a validare per la prima volta nel setting oncologico il Multidimensional Prognostic Index (MPI), uno strumento codificato che deriva dalla CGA tradizionale. Nell’ambito di uno studio di Ricerca Ministeriale Finalizzata è stata valutata la capacità del MPI di predire la mortalità a 6 e 12 mesi in una coorte di pazienti anziani con neoplasia solida avanzata. Terza priorità dell’oncologia geriatrica è di diffondere maggiormente l’uso della valutazione geriatrica. Attualmente infatti meno del 10% dei centri oncologici applica la CGA, che richiede oltre 2 ore a paziente per la corretta esecuzione, mentre invece qualsiasi scelta terapeutica nel paziente anziano dovrebbe tenere conto di una CGA basale, anche allo scopo di identificare i pazienti a rischio di tossicità da chemioterapia. Per risolvere questa criticità negli ultimi anni sono stati introdotti dei test di screening fnializzati ad identificare i pazienti che meritano una valutazione geriatrica. Tra questi, la Vulnerable Elders Survey – 13 (VES-13) presenta una buona sensibilità e specificità rispetto alla CGA completa ma non era mai stata testata per predire la tossicità da chemioterapia. Pertanto, nel terzo studio riportato nella presente tesi sono stati analizzati i risultati di 4 studi prospettici che hanno valutato l’accuratezza della VES-13 nel predire il rischio di tossicità di alto grado in pazienti oncologici anziani in trattamento antiblatico. PAZIENTI E METODI. Immunesenescenza e Cancro. Cinquantadue pazienti con neoplasia mammaria o colorettale in stadio I-III e 39 controlli senza storia personale di tumore e di pari età sono stati arruolati nel presente studio e sottoposti inizialmente a CGA. Dopo la chirurgia e prima di iniziare qualsiasi trattamento medico adiuvante è stato prelevato sangue periferico per la determinazione citofluorimetrica di CD4+ and C8+ naïve e memoria e per la determinazione in real-time PCR dei livelli di TREC, della lunghezza dei telomeri nelle cellule periferiche e dell’attività telomerasica. Validazione del MPI in pazienti oncologici. Pazienti ultrasettantenni e con recente diagnosi di neoplasia solida metastatica o inoperabile sono stati arruolati e sottoposti ad una CGA completa, comprendente lo stato funzionale, cognitive, umorale, le comorbidità, le medicazioni a domicilio, lo stato nutrizionale, il rischio di piaghe da decubito, gli aspetti sociali, da cui è stato calcolato il MPI come riportato da Pilotto et al (Pilotto, 2007). Per definire il valore prognostico di MPI sono stati utilizzati modelli di regressione Cox aggiustati per età e genere. Sono state inoltre calcolate le curve ROC attraverso modelli di regression logistica. VES-13 e rischio di tossicità da chemioterapia. Quest’analisi combinata ha coinvolto pazienti ultrasettantenni con diagnosi di neoplasia solida o ematologica. Tutti i pazienti hanno compilato il questionario VES-13. Sono stati riportati infine I dati relative al tipo di chemioterapia ricevuta, la linea di trattamento, la tossicità ematologica e non ematologica di grado 3-4 secondo I common toxicity criteria for adverse events (CTCAE). A questi dati è stata applicata un’analisi di regressione. RISULTATI Immunosenescenza e Cancro. La percentuale di cellule CD8+ naïve, CD8+ RTE ed i livelli di TREC sono risultati significativamente più bassi nei pazienti oncologici rispetto ai controlli (p = 0.003, p = 0.004, p = 0.031, rispettivamente). La lunghezza dei telomeri nelle cellule di sangue periferico era significativamente inferiore nei pazienti oncologici rispetto ai controlli (p = 0.046) e non correlava con l’età, come avveniva invece nei controlli (r = −0.354, p = 0.031). Il profilo con telomero corto (inferiori alla mediana) e bassi livelli di TREC (inferiori alla mediana) era significativamente associato con la diagnosi di neoplasia (OR = 3.68 [95% CI 1.22–11.11]; p = 0.021) mentre non vi era alcuna correlazione tra l’esito della CGA ed il punteggio MPI da un lato ed i marcatori di immunosenescenza dall’altro in entrambi i gruppi. Validazione del MPI in pazienti oncologici. Lo studio ha coinvolto 160 pazienti. Gli hazard ratio correlati a MPI sfavorevole sono risultati significativamente più alti per la mortalità a 6 mesi rispetto a 12 mesi, più precisamente 8.094 (95% CI 3.749-17.475, p<0.0001) a 6 mesi e 5.655 (95% CI 2.866-11.158, p<0.0001) a 12 mesi. Quando MPI è stato valutato come una variabile continua, ogni incremento di 0.2 unità era associato ad un aumento di 2.347-volte del rischio di mortalità (95% CI=1.838-2.997) a 6 mesi e 2.051-volte (95% CI=1.662-2.531) a 12 mesi. Il valore prognostico di MPI è risultato statisticamente significativo. L’area delle curve ROC a 6 e 12 mesi, aggiustate per genere ed età era 0.81 (95% CI, 0.74-0.88) e 0.78 (95% CI, 0.71-0.85), rispettivamente. VES-13 e rischio di tossicità da chemioterapia. Seicentoquarantotto pazienti di età ≥ 66 anni sono stati considerati nella presente analisi. Attraverso la VES-13 sono stati identificati 287 pazienti vulnerabili. Gli eventi di tossicità ematologica e non ematologica di grado 3-4 sono risultati prevalenti nei soggetti vulnerabili (35.2% vs 20.8%, p <0.0001, e 18.5% vs 10.8%, p = 0.0055). Gli odd ratios per la tossicità ematologica e non ematologica nei pazienti vulnerabili sono risultati pari a 2.15, (95% CI 1.46-3.17; p<0.001) e 1.66 (95% CI 1.02-2.72; p = 0.043) rispettivamente. CONCLUSIONI Lo studio sull’immunosenescenza e cancro ha fornito la prima evidenza che i pazienti anziani oncologici, rispetto ai controlli sani, presentano una severa riduzione dell’output timico e della lunghezza dei telomeri in cellule di sangue periferico. Tali risultati suggeriscono l’ipotesi che i soggetti anziani con sistema immunitario senescente e telomeri più corti abbiano un rischio più alto di sviluppare neoplasie. Se tale associazione fosse confermata in una popolazione più ampia, i marcatori di immunosenescenza potrebbero essere impiegati per identificare gli anziani a rischio più elevato di neoplasia, sui quali concentrare le risorse per la diagnosi precoce. Il secondo studio riportato è stato il primo a dimostrare che nei pazienti oncologici MPI mantiene il suo valore prognostico, con la stessa affidabilità ed accuratezza riportate nello studio originale di Pilotto et al. I risultati dello studio suggeriscono infine la possibilità di migliorare le prestazioni di MPI in oncologia integrandolo con l’indice di comorbidità e lo stato umorale. Il terzo studio ha dimostrato che i pazienti giudicati vulnerabili alla VES-13 hanno un rischio significativamente più alto di sviluppare tossicità ematologica e non ematologica di alto grado. Tale rischio aumenta progressivamente con l’età, soprattutto per la tossicità eamtologica. Con la consapevolezza che la valutazione geriatrica del paziente oncologico anziano non può essere esaustivamente svolta con un unico test, ulteriori studi dovranno essere condotti per identificare i test più appropriati per altri aspetti rilevanti per la gestione del paziente con neoplasia, ovvero la l’aspettativa di vita tumore-indipendente e la qualità di vita. Parallelamente vi è la necessità di studiare il processo di invecchiamento nell’anziano oncologico per identificare dei marcatori molecolari di età biologica, che guidino in maniera oggettiva la scelta terapeutica in questa popolazione