Effetto dell'inibizione del sistema adrenomedullinico in una linea promielocitica umana

L’outcome della leucemia mieloide acuta (AML) non ha subìto significativi miglioramenti nonostante la sempre più accurata descrizione dei meccanismi patogenetici che sottendono la trasformazione neoplastica della cellula staminale ematopoietica. Il blocco maturativo è caratteristica distintiva di tutte le leucemie acute e verosimilmente la presenza di una quota minoritaria di cellule a fenotipo più immaturo è responsabile di chemoresistenza e ricadute. La prospettiva di poter utilizzare strategie farmacologiche volte a superare il blocco differenziativo, incoraggiata dal successo ottenuto nella leucemia acuta promielocitica (APL) con l'introduzione nei protocolli di terapia dell'acido all-trans retinoico (ATRA), diventa alquanto attraente. Evidenze sperimentali suggeriscono che i peptidi derivati da adrenomedullina (ADM) giocano un ruolo importante nella regolazione di processi cellulari, quali la proliferazione, il differenziamento e l’apoptosi cellulare. Sintetizzata e secreta da numerosi tipi cellulari, quali cellule epiteliali, neuroni, cellule endoteliali, ADM è stata anche rilevata nel terreno condizionato di granulociti, linfociti, monociti e macrofagi. Nel presente studio, l’effetto indotto da ADM e dal suo inibitore Fragment Inhibitor22-52 è stato valutato in vitro a differenti intervalli di tempo su cellule HL60, una linea cellulare umana stabilizzata di APL, mediante saggi di crescita e analisi citofluorimetrica. Collettivamente, i risultati raccolti in questa tesi suggeriscono un possibile coinvolgimento di ADM nella patogenesi di forme leucemiche e/o nel mantenimento del blocco differenziativo caratteristico di tali patologie. Nelle cellule HL60, il sistema adrenomedullico appariva in grado di autoregolarsi mediante un controllo della secrezione di ADM, dell’espressione dei suoi recettori e di geni, quali il Cul5. Inoltre, l'espressione di ADM era correlata ad una stimolazione della proliferazione cellulare e ad una inibizione della formazione di fenotipi maturi. Tali effetti venivano annullati o reversati in seguito al blocco del recettore. Sulla base di tali evidenze, si può ipotizzare che la modulazione del sistema adrenomedullinico possa rappresentare una possibile strategia terapeutica per il trattamento delle forme leucemiche.