Valutazione della storia naturale dei pazienti affetti da mucopolisaccaridosi e dell'efficacia terapeutica mediante indicatori clinici e biochimici, individuazione di marcatori precoci di severità : studio osservazionale

In questa tesi di dottorato è stata effettuata una valutazione clinica, neuropsichiatrica e biochimica di pazienti affetti da diversi tipi di Mucopolisaccaridosi (MPS), con lo scopo di analizzare la storia naturale di queste patologie, e perciò la loro insorgenza e la loro progressione nel tempo, ma anche di valutare gli effetti, sulla storia naturale, delle terapie ad oggi disponibili e di individuare marcatori precoci di severità. Questo progetto di tesi è parte di un progetto multicentrico più esteso sulle mucopolisaccaridosi, che prevede anche una valutazione preclinica effettuata sui modelli murini, non riportata in questa tesi. Inoltre, il progetto ha prodotto una piattaforma informatica, accessibile da remoto da tutte le Unità Operative afferenti al progetto stesso, sulla quale sarà  possibile continuare a caricare i dati nei pazienti nel corso del tempo, in modo da aumentare quanto più possibile la numerosità del campione da analizzare. Questa tesi riporta i risultati dell'analisi effettuata sui 58 pazienti MPS finora disponibili, a 3 diversi tempi di valutazione progressiva. L'analisi del campione qui valutato ha confermato come i pazienti MPS siano diagnosticati con un certo ritardo, e ciò vale soprattutto per gli affetti da MPS III, diagnosticati mediamente dopo i 5 anni di età; questo forse anche a causa delle particolari manifestazioni cliniche di questa specifica sindrome. Inoltre, tale dato potrebbe essere influenzato dall'eterogeneità  del campione analizzato, che comprende sia diagnosi recenti che percorsi diagnostici datati. Il sospetto clinico su queste patologie è sicuramente aumentato negli ultimi anni e ciò indubbiamente aiuterà una diagnosi precoce. Per quanto riguarda i segni e i sintomi all'esordio, il 41% dei pazienti del campione presenta contemporaneamente più segni e sintomi, e per quasi il 30% dei soggetti MPS il sospetto che porta a formulare la diagnosi è di origine muscolo-scheletrica. Tra le MPS neuronopatiche analizzate, presentano all'esordio segni e sintomi di origine neurologica il 37.5% delle MPS II e il 38.5% delle MPS III. Quest'ultimo dato risulta particolarmente interessante, dato che comunemente si considera che il coinvolgimento periferico nelle MPS III sia relativo. Dai dati qui analizzati, ciò non sembra vero all'esordio, quando in oltre il 60% dei casi i pazienti possono presentare segni e sintomi non neurologici, dato questo importante da considerare in fase di diagnosi. Da un punto di vista neurologico, èrisultato evidente come, indipendentemente dalle diverse forme di MPS, sia neuronopatiche che non, mediamente la metà dei pazienti presenti macrocefalia alla diagnosi, con punte del 85% nel caso della MPS I. Nelle forme neuronopatiche, diversi sono i segni e i sintomi che si presentano alla diagnosi e/o in corso di progressione; in questa tesi sono stati in particolare analizzati i disturbi del linguaggio e la disabilità intellettiva. Come era già noto, l'analisi effettuata in questo lavoro di tesi conferma come la disabilità intellettiva non riceva alcun giovamento dalla somministrazione della terapia enzimatica sostitutiva, in particolare per quanto riguarda i pazienti affetti dalla forma severa di MPS II, nei quali si evidenzia un aumento significativo nel tempo del grado di severità neuro-cognitiva. Come atteso, anche le caratteristiche psichiatriche delle diverse MPS, come i disturbi del sonno e del comportamento, non ricevono beneficio dall'ERT. Alcune variabili periferiche hanno evidenziato, invece, di trarre giovamento dalla terapia sostitutiva; tuttavia, nella maggior parte dei casi si apprezza solo una tendenza a un miglioramento, mentre un miglioramento statisticamente significativo si è evidenziato per l'epatosplenomegalia e i livelli di glicosaminoglicani (GAG) urinari. In modo interessante, l'analisi qui effettuata ha messo in evidenza alcune correlazioni significative tra la concentrazione dei GAG quantitativi e il coinvolgimento neuropsichiatrico e tra i livelli urinari di eparan-solfato, identificati tramite saggio qualitativo, e le medesime problematiche. In queste patologie, l'identificazione di biomarcatori che aiutassero a comprendere, ancora in fase molto precoce di malattia, quale potrebbe essere la sua progressione, sarebbe di notevole importanza per la gestione del paziente e dei suoi famigliari, e anche per la valutazione di una corretta scelta terapeutica. E' auspicabile che in un prossimo futuro un'analisi critica di molti dati clinici e biochimici ricavati da un'ampia popolazione di pazienti consenta di identificare altri biomarcatori, utili ad una diagnosi precoce e possibilmente ad una prognosi sulla severità della sua progressione.