Arrhythmogenic cardiomyopathy: electrical instability and intercalated disc abnormalities in transgenic mice

Introduzione: Mutazioni nei geni che codificano per le proteine desmosomali giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC). Tuttavia, le conseguenze di tali mutazioni negli stadi precoci della malattia sono sconosciute. Scopo del nostro studio è stato di indagare se il rimodellamento dei dischi intercalari come conseguenza di mutazioni nelle proteine desmosomali modifichi le proprietà elettrofisiologiche cardiache prima dello sviluppo di morte cellulare e fibrosi sostitutiva. Metodi e Risultati: Topi transgenici con overespressione cardiaca della proteina Desmogleina2 mutata (Dsg2) -Dsg2-N271S (Tg-NS/L)- sono stati studiati prima e dopo lo sviluppo di morte miocitaria e fibrosi sostitutiva. Come controlli, abbiamo usato topi wild-type e topi con overespressione della Dsg2 normale. Studi di microscopia elettronica hanno evidenziato la presenza di spazi intercellulari allargati in corrispondenza delle giunzioni meccaniche desmosomi/giunzioni aderenti nei topi Tg-NS/L prima dello sviluppo di necrosi e fibrosi. Contemporaneamente, il mappaggio epicardico in cuori perfusi con soluzione Langendorff ha dimostrato prolungamento del tempo di attivazione ventricolare, riduzione della velocità di conduzione longitudinale e trasversale, ed aumento della inducibilità di aritmie. Inoltre, nello stesso stadio di malattia, si osservava ridotta velocità del potenziale d’azione dovuta a minore densità della corrente del sodio. Studi di co-immunoprecipitazione, infine, dimostravano un’interazione in vivo tra la Dsg2 e la proteina NaV1.5 dei canali del sodio. Conclusioni: Un allargamento degli spazi intercellulari a livello dei dischi intercalari e una concomitante riduzione del potenziale d’azione, come conseguenza di una minore corrente del sodio, portano ad un ritardo di conduzione ed ad aumentata suscettibilità aritmica negli stadi di malattia che precedono la necrosi e la fibrosi sostitutiva. La dimostrazione di un’interazione in vivo tra Dsg2 e NaV1.5 suggerisce una spiegazione a livello molecolare dei disturbi elettrici osservati negli stadi precoci dell’ARVC.