The crosstalk between activated T cells and Myeloid Derived Suppressor Cells: characterization of molecular mechanisms involved in immune suppression

Uno dei meccanismi utilizzati dalle cellule tumorali per evadere la risposta del sistema immunitario è costituito dall’espansione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), una popolazione di cellule mieloidi immature capaci di inibire le risposte immunitarie nei pazienti con tumore e in modelli murini con neoplasie. Il ruolo delle MDSC nel promuovere la crescita tumorale e la metastatizzazione ha acquisito sempre maggiore importanza negli ultimi anni, evidenziando la necessità di trovare specifiche vie di segnalazione attive in queste cellule che possano diventare bersaglio di interventi terapeutici mirati nel trattamento dei pazienti con tumore. Lo scopo di questo lavoro è stato quello di analizzare le vie di segnalazione attive nelle MDSC, utilizzando un modello sviluppato dal nostro gruppo per la generazione in vitro delle MDSC umane. I nostri studi precedenti hanno rivelato che il fenotipo e la capacità soppressoria delle MDSC sono fortemente influenzati dalla presenza dei linfociti T attivati, suggerendo l’esistenza di un’interazione tra le due popolazioni. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione su molecole solubili e marcatori di superficie che potrebbero essere coinvolti nell’interazione tra MDSC e cellule T attivate. Abbiamo dimostrato che il rilascio di IL-10 è aumentato nelle colture tra MDSC e cellule T attivate e che questa citochina porta all’attivazione di STAT3 sia nelle cellule mieloidi che in quelle linfoidi. Uno dei bersagli di STAT3 è B7-H1, una molecola che può fornire un segnale inibitorio alla cellula T, interagendo con il suo recettore PD-1. Abbiamo pertanto analizzato l’espressione di B7-H1 sulle MDSC e abbiamo notato che essa è aumentata in presenza delle cellule T attivate, mediante una via di segnalazione dipendente dall’attivazione di STAT3. Analizzando il destino dei linfociti T soppressi, abbiamo osservato che essi esprimono ad alto livello due marcatori di “exhaustion” delle cellule T, che sono PD-1 e LAG-3. E’ noto che LAG-3 è un recettore co-stimolatorio negativo sui linfociti T ed è il ligando naturale di molecole HLA di classe II, che sono significativamente aumentate nelle MDSC dopo coltura con le cellule T attivate. Questi risultati pertanto suggeriscono che l’interazione tra le MDSC e le cellule T attivate potrebbe essere mediata dalle coppie di recettore/ligando PD-1/B7-H1 e LAG-3/HLA di classe II, portando ad “exhaustion” delle cellule T.