Stato dell’arte. L’encefalopatia epatica (EE) è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni aspecifiche, sia neurologiche che psichiatriche. Un EE lieve tale da non indurre disorientamento spazio-temporale o asterissi è definita “EE non conclamata”, e si manifesta nel 20%-80% dei pazienti con cirrosi epatica. Sebbene siano stati compiuti notevoli progressi nella comprensione dell'importanza dell’EE non conclamata, non esistono, ad oggi, linee guida condivise in materia di screening. Inoltre, tutte le tecniche di diagnosi universalmente riconosciute, anche se più o meno sensibili ed obiettive, richiedono l’utilizzo di una qualche forma di strumentazione. La diagnosi di CHE dovrebbe anche tener conto di altri fattori (come l’abuso alcolico o l’infezione da virus C), in grado di per sé di causare alterazioni cognitive, che potrebbero agire da fattori di confondimento. Un’altra problematica aperta in ambito di EE non conclamata è la reversibilità delle alterazioni cognitive, caratteristiche dei pazienti con storia di EE, dopo trapianto di fegato che è tuttora controversa. Studi recenti sembrano suggerire che le alterazioni cognitive caratteristiche dei pazienti con storia di EE non siano completamente reversibili. Anche il ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi e quindi nella terapia dell’EE non è del tutto noto. Studi recenti hanno dimostrato che le terapie dell’EE, che si basano su prebiotici, antibiotici e probiotici, determinano una riduzione di batteri ammoniagenici e un concomitante miglioramento dei test neurocognitivi e dello stato mentale dei pazienti. Tuttavia, da un punto strettamente di vista microbiologico, poco si conosce circa le dinamiche e l'interazione tra i principali gruppi di batteri e come si modifica la produzione di ammonio a seguito della somministrazione di tali terapie. Scopi dello studio. Il presente studio si propone di: 1) testare un test psicometrico verbale, chiamato Animal Naming Test (ANT1), nella diagnosi di EE non conclamata; 2) valutare il ruolo dell’abuso alcolico cronico, dell’infezione da virus, del diabete, dell’invecchiamento e del livello d’istruzione come potenziali fattori di confondimento nella diagnosi di EE non conclamata; 3) di valutare l'andamento temporale neuropsicologico ed elettroencefalografico dei pazienti con cirrosi prima e dopo trapianto di fegato, in relazione alla presenza o meno di una storia di EE prima del trapianto e 4) di valutare come i trattamenti dell’EE (quali il lattulosio, la rifaximina e il probiotico VSL#3) modifichino la composizione microbica intestinale e determinino cambiamenti nei livelli di ammonio. Risultati. Obiettivo 1: nei controlli l’ANT1 è risultato influenzato in modo significativo solo da livelli di istruzione estremamente bassi (<8 anni di scolarità) e da un’età molto avanzata(> 80 anni; p<0,001). Sono, quindi, stati calcolati i punteggi aggiustati per età e livello d’istruzione (S-ANT1). I pazienti cirrotici con EE non conclamata avevano uno S-ANT1 significativamente inferiore dei pazienti senza EE (12±0,4 vs 16±0,7; p<0.001). L’analisi delle curve ROC ha permesso di ottenere due valori soglia dell’S-ANT1, di 10 e 15 animali/minuto, ed è stato costruito un sistema di Scoring (0=S-ANT1> 15, 1=S-ANT1 10-15, 2=S-ANT1<10 con sensibilità 83% e specificità 84%) che è risultato ben correlato sia con la PHES (p<0,0001) che con l’EEG (p=0.007). Nel follow-up, lo S-ANT1 è risultato avere un valore prognostico sia sul rischio di EE conclamata che sulla mortalità ad un anno. Obiettivo 2: il fattore 'cirrosi' è risultato associato sia con il Phonemic Verbal Fluency (PVF) che con la Differenza tra Trail Making Test B e A (TMT) (B-A) (p<0.001). L’abuso alcolico cronico è risulato associato con un bassi punteggi al PVF, al TMT (B-A) e ai test di Memoria di interferenza a 10 (ITM 10) e 30 s (ITM 30) (tutti p<0.05). E’ stata trovata un'interazione tra i fattori «cirrosi',' abuso alcolico 'e test (p<0,01). Il virus C determina una riduzione dell’ITM 10 (p<0,05), ma nessuna interazione è stata trovata tra i fattori 'cirrosi', 'infezione da HCV' e test (p=0.14). I parametri EEG sono risultati principalmente influenzati dal fattore 'cirrosi' (p<0,05). Obiettivo 3: i pazienti con una storia di EE, prima del trapianto, hanno avuto performance cognitive ed EEG peggiori rispetto alla controparte senza storia di EE (p<0.001). Ma, dopo il trapianto, hanno mostrato un miglioramento cognitivo maggiore (p<0.01); tuttavia, la loro performance cognitiva globale rimane lievemente compromessa (p<0,01). Dopo il trapianto, l’EEG si normalizza nel 98% dei pazienti (p<0.01), indipendentemente dall’avere una storia di EE. Obiettivo 4: il trattamento con lattulosio aumenta significativamente il numero totale dei batteri, dei Bifidobatteri e del Fecalibacterium prausnitzii, rispetto al controllo e dopo 5 ore (p≤0.05); al contrario sia Rifaximina che il probiotico VSL#3 non hanno alcun effetto significativo. Dopo 24 ore la combinazione di lattulosio/Rifaximina/VSL#3 aumenta significativamente il numero totale dei batteri e i bifidobatteri. Per quanto riduarda la produzione di ammonio, il lattulosio riduce in modo significativo l’ammonio, mentre la Rifaximina non ha effetti significativi. Il probiotico VSL#3 da solo non ha mai un effetto nel ridurre l’ammonio, mentre in combinazione con lattulosio e rifaximina a 24 ore lo riduce significativamente. Conclusioni. L’ANT1 è uno strumento utile e facile da somministrare per il rilievo dell’EE non conclamata. La diagnosi dell’EE non conclamata dovrebbe inoltre tener conto della concomitante presenza di un abuso cronico alcolico e di un basso livello d’istruzione, che possono avere un effetto sinergico con la cirrosi nell’alterare le funzioni cognitive, e dovrebbero quindi essere considerati come fattori di confondimento nella diagnosi di EE non conclamata. Dopo trapianto di fegato, i pazienti con una storia di EE prima del trapianto presentato nel post-trapianto un miglioramento maggiore rispetto pazienti senza storia di EE, ma la loro performance cognitiva globale rimane un po’ alterata; al contrario, l’EEG si normalizza in quasi tutti i pazienti. Per quanto riguarda l’influenza delle terapie dell’EE sul microbiota intestinale dei pazienti con cirrosi, i prebiotici, gli antibiotici e i probiotici influenzano in modo diverso la dinamica e il metabolismo delle popolazioni batteriche. Il forte aumento dei batteri benefici e la riduzione dell’ammonio favoriti dal lattulosio e dalla sua combinazione con rifaximina e VSL#3, sottolineano l'importanza della manipolazione della flora intestinale nel trattamento dell’encefalopatia epatica.

COVERT HEPATIC ENCEPHALOPATHY: DIAGNOSIS, REVERSIBILITY AFTER LIVER TRANSPLANT AND ROLE OF GUT MICROBIOTA

CAMPAGNA, FRANCESCA
2016

Abstract

Stato dell’arte. L’encefalopatia epatica (EE) è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni aspecifiche, sia neurologiche che psichiatriche. Un EE lieve tale da non indurre disorientamento spazio-temporale o asterissi è definita “EE non conclamata”, e si manifesta nel 20%-80% dei pazienti con cirrosi epatica. Sebbene siano stati compiuti notevoli progressi nella comprensione dell'importanza dell’EE non conclamata, non esistono, ad oggi, linee guida condivise in materia di screening. Inoltre, tutte le tecniche di diagnosi universalmente riconosciute, anche se più o meno sensibili ed obiettive, richiedono l’utilizzo di una qualche forma di strumentazione. La diagnosi di CHE dovrebbe anche tener conto di altri fattori (come l’abuso alcolico o l’infezione da virus C), in grado di per sé di causare alterazioni cognitive, che potrebbero agire da fattori di confondimento. Un’altra problematica aperta in ambito di EE non conclamata è la reversibilità delle alterazioni cognitive, caratteristiche dei pazienti con storia di EE, dopo trapianto di fegato che è tuttora controversa. Studi recenti sembrano suggerire che le alterazioni cognitive caratteristiche dei pazienti con storia di EE non siano completamente reversibili. Anche il ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi e quindi nella terapia dell’EE non è del tutto noto. Studi recenti hanno dimostrato che le terapie dell’EE, che si basano su prebiotici, antibiotici e probiotici, determinano una riduzione di batteri ammoniagenici e un concomitante miglioramento dei test neurocognitivi e dello stato mentale dei pazienti. Tuttavia, da un punto strettamente di vista microbiologico, poco si conosce circa le dinamiche e l'interazione tra i principali gruppi di batteri e come si modifica la produzione di ammonio a seguito della somministrazione di tali terapie. Scopi dello studio. Il presente studio si propone di: 1) testare un test psicometrico verbale, chiamato Animal Naming Test (ANT1), nella diagnosi di EE non conclamata; 2) valutare il ruolo dell’abuso alcolico cronico, dell’infezione da virus, del diabete, dell’invecchiamento e del livello d’istruzione come potenziali fattori di confondimento nella diagnosi di EE non conclamata; 3) di valutare l'andamento temporale neuropsicologico ed elettroencefalografico dei pazienti con cirrosi prima e dopo trapianto di fegato, in relazione alla presenza o meno di una storia di EE prima del trapianto e 4) di valutare come i trattamenti dell’EE (quali il lattulosio, la rifaximina e il probiotico VSL#3) modifichino la composizione microbica intestinale e determinino cambiamenti nei livelli di ammonio. Risultati. Obiettivo 1: nei controlli l’ANT1 è risultato influenzato in modo significativo solo da livelli di istruzione estremamente bassi (<8 anni di scolarità) e da un’età molto avanzata(> 80 anni; p<0,001). Sono, quindi, stati calcolati i punteggi aggiustati per età e livello d’istruzione (S-ANT1). I pazienti cirrotici con EE non conclamata avevano uno S-ANT1 significativamente inferiore dei pazienti senza EE (12±0,4 vs 16±0,7; p<0.001). L’analisi delle curve ROC ha permesso di ottenere due valori soglia dell’S-ANT1, di 10 e 15 animali/minuto, ed è stato costruito un sistema di Scoring (0=S-ANT1> 15, 1=S-ANT1 10-15, 2=S-ANT1<10 con sensibilità 83% e specificità 84%) che è risultato ben correlato sia con la PHES (p<0,0001) che con l’EEG (p=0.007). Nel follow-up, lo S-ANT1 è risultato avere un valore prognostico sia sul rischio di EE conclamata che sulla mortalità ad un anno. Obiettivo 2: il fattore 'cirrosi' è risultato associato sia con il Phonemic Verbal Fluency (PVF) che con la Differenza tra Trail Making Test B e A (TMT) (B-A) (p<0.001). L’abuso alcolico cronico è risulato associato con un bassi punteggi al PVF, al TMT (B-A) e ai test di Memoria di interferenza a 10 (ITM 10) e 30 s (ITM 30) (tutti p<0.05). E’ stata trovata un'interazione tra i fattori «cirrosi',' abuso alcolico 'e test (p<0,01). Il virus C determina una riduzione dell’ITM 10 (p<0,05), ma nessuna interazione è stata trovata tra i fattori 'cirrosi', 'infezione da HCV' e test (p=0.14). I parametri EEG sono risultati principalmente influenzati dal fattore 'cirrosi' (p<0,05). Obiettivo 3: i pazienti con una storia di EE, prima del trapianto, hanno avuto performance cognitive ed EEG peggiori rispetto alla controparte senza storia di EE (p<0.001). Ma, dopo il trapianto, hanno mostrato un miglioramento cognitivo maggiore (p<0.01); tuttavia, la loro performance cognitiva globale rimane lievemente compromessa (p<0,01). Dopo il trapianto, l’EEG si normalizza nel 98% dei pazienti (p<0.01), indipendentemente dall’avere una storia di EE. Obiettivo 4: il trattamento con lattulosio aumenta significativamente il numero totale dei batteri, dei Bifidobatteri e del Fecalibacterium prausnitzii, rispetto al controllo e dopo 5 ore (p≤0.05); al contrario sia Rifaximina che il probiotico VSL#3 non hanno alcun effetto significativo. Dopo 24 ore la combinazione di lattulosio/Rifaximina/VSL#3 aumenta significativamente il numero totale dei batteri e i bifidobatteri. Per quanto riduarda la produzione di ammonio, il lattulosio riduce in modo significativo l’ammonio, mentre la Rifaximina non ha effetti significativi. Il probiotico VSL#3 da solo non ha mai un effetto nel ridurre l’ammonio, mentre in combinazione con lattulosio e rifaximina a 24 ore lo riduce significativamente. Conclusioni. L’ANT1 è uno strumento utile e facile da somministrare per il rilievo dell’EE non conclamata. La diagnosi dell’EE non conclamata dovrebbe inoltre tener conto della concomitante presenza di un abuso cronico alcolico e di un basso livello d’istruzione, che possono avere un effetto sinergico con la cirrosi nell’alterare le funzioni cognitive, e dovrebbero quindi essere considerati come fattori di confondimento nella diagnosi di EE non conclamata. Dopo trapianto di fegato, i pazienti con una storia di EE prima del trapianto presentato nel post-trapianto un miglioramento maggiore rispetto pazienti senza storia di EE, ma la loro performance cognitiva globale rimane un po’ alterata; al contrario, l’EEG si normalizza in quasi tutti i pazienti. Per quanto riguarda l’influenza delle terapie dell’EE sul microbiota intestinale dei pazienti con cirrosi, i prebiotici, gli antibiotici e i probiotici influenzano in modo diverso la dinamica e il metabolismo delle popolazioni batteriche. Il forte aumento dei batteri benefici e la riduzione dell’ammonio favoriti dal lattulosio e dalla sua combinazione con rifaximina e VSL#3, sottolineano l'importanza della manipolazione della flora intestinale nel trattamento dell’encefalopatia epatica.
14-gen-2016
Inglese
Covert hepatic encephalopathy, liver cirrhosis, liver transplantation, gut microbiota
MANZATO, ENZO
Università degli studi di Padova
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.14242/87938
Il codice NBN di questa tesi è URN:NBN:IT:UNIPD-87938