Caratteristiche clinico molecolari dei carcinomi tiroidei differenziati ad alto rischio

Presupposti dello studio: Alcuni pazienti affetti da carcinoma differenziato tiroideo (DTC) esitano in persistenza o decesso. Una maggiore definizione delle caratteristiche clinico-molecolari potrebbe consentire un miglior inquadramento diagnostico e l’esecuzione di una terapia individualizzata. Scopo dello studio: 1) caratterizzazione clinica dei casi dei DTC ad alto rischio dell’adulto; 2) caratterizzazione molecolare (BRAF, RAS, TP53, PTEN, PIK3CA e di TERT promotore) nei DTC ad alto rischio dell’adulto; 3) correlazione tra gli aspetti clinico/molecolari; 4) confronto tra il profilo clinico/molecolare dei DTC ad alto rischio con quelli a basso rischio. Materiali e metodi: Abbiamo studiato 119 pazienti con tumore ad alto rischio (dimensione maggiore >40mm e/o metastasi a distanza), sottoposti a intervento chirurgico per DTC tra il 2007 e il 2016. Le caratteristiche clinico/molecolari dei pazienti sono state confrontate con quelle di 144 pazienti adulti consecutivi per studio molecolare. Risultati: I soggetti con tumore metastatico e metastatico di grosse dimensioni presentavano outcome peggiore dei soggetti con tumore>40mm: risultavano più frequentemente persistenti/deceduti (62% e 79% vs 13%, p<0,01), necessitavano più spesso di secondo trattamento (67% e 86% vs 8%, p<0,01) e presentavano Disease-Free Survival (DFS) ridotta (p<0,01). Nel gruppo dei carcinomi ad alto rischio sono state riscontrate mutazioni puntiformi a carico di BRAF (26%), RAS (10%), TERT promotore (18%), TP53 (1%), PTEN (2%) e PIK3CA (3%). Tra i pazienti mutati e quelli wt non è stata rilevata differenza di outcome fatta eccezione per la mutazione di TERT, che era correlata ad indici di malattia più severi. I soggetti metastatici presentavano una maggior prevalenza di mutazioni a carico di TERT rispetto ai soggetti con tumore>40mm (27% vs 11%, p<0,01). I pazienti ad alto rischio differivano dai pazienti a basso rischio per tutte le caratteristiche clinico/patologiche analizzate, eccetto la frequenza di multifocalità, risultavano più spesso persistenti/deceduti, presentavano più frequentemente necessità di secondo trattamento e mostravano ridotta DFS. Le mutazioni di BRAF sono risultate più frequenti nel gruppo di carcinomi a basso rischio (61% vs 26%, p<0,01), mentre nei carcinomi ad alto rischio sono risultate più frequenti le mutazioni di RAS (10% vs 2%, p<0,01), in particolare nei tumori>40mm, e di TERT promotore (18% vs 3%, p<0,01), in particolare nei soggetti metastatici. Globalmente la mutazione di TERT promotore, anche in associazione con altri eventi molecolari, era correlata ad età avanzata (64aa vs 47aa, p<0,01), dimensione maggiore (43mm vs 17mm, p<0,01), estensione del tumore (T4 11% vs 4%, p<0,01), metastasi a distanza (56% vs 18%, p<0,01), stadio avanzato (stadio IV 41% vs 11%, p<0,01), necessità di secondo trattamento (57% vs 17%, p<0,01) ed outcome peggiore (persistenza/decesso 69% vs 18%, p<0,01). All’analisi multivariata sono risultati fattori indipendenti di outcome negativo la presenza di mutazioni a carico di TERT, il coinvolgimento linfonodale e la presenza di metastasi a distanza (p<0,05). Conclusioni: i pazienti con tumore ad alto rischio, in particolare i metastatici, presentano un outcome peggiore. L’impatto prognostico di tutte le caratteristiche cliniche analizzate (sesso, età, dimensioni, multifocalità, T, N, M, stadio) è stato confermato, sebbene siano risultati fattori indipendenti per recidiva o persistenza di malattia la presenza di mutazioni di TERT promotore, il coinvolgimento linfonodale e le metastasi a distanza. La mutazione di TERT è associata ad una prognosi peggiore: i soggetti mutati presentano malattia più aggressiva e un outcome peggiore. Non sono state rilevate differenze di prognosi nei pazienti che presentavano mutazioni puntiformi negli altri geni indagati.