Non-coding RNA dysregulation in Barrett's carcinogenesis

L’esofago di Barrett è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo dell’adenocarcinoma esofageo. La diagnosi di mucosa di Barrett (MB) è definita dalla sostituzione della mucosa esofagea nativa con mucosa ghiandolare intestinalizzata (i.e. metaplasia intestinale [MI]). Recentemente, anche metaplasie di tipo non intestinale (i.e. metaplasia gastrica [MG]) sono state associate ad un aumentato rischio di evoluzione neoplastica. Profili molecolari di espressione possono indagare il significato biologico e preneoplastico delle differenti lesioni metaplasiche esofagee. I microRNA (miRNA) sono una classe di piccole molecole di acido ribonucleico non codificante che regolano l’espressione di circa un terzo dei geni umani mediante meccanismi trascrizionali e traslazionali. L’alterata espressione dei miRNA è di fondamentale importanza in patologia umana ed è stata descritta nella cancerogenesi di Barrett. La famiglia delle Ultra Conserved Regions (UCRs) è una classe di 481 sequenze non codificanti conservate tra uomo, ratto e topo. La maggior parte (93%) è trascritta (definite come T-UCRs) nei tessuti normali e la loro espressione è alterata nei tumori. Non sono mai state studiate nella carcinogenesi di Barrett. Gli obiettivi di questo dottorato di ricerca sono stati: i) esplorare il ruolo della deregolazione dei miRNA nella genesi delle lesioni metaplasiche esofagee; ii) definire biologicamente la sequenza delle lesioni metaplasiche che insorgono nella carcinogenesi di Barrett; iii) individuare nuovi marcatori molecolari da introdurre nella diagnostica delle lesioni associate all'esofago di Barrett; iv) identificare miRNA o T-UCR deregolati nel processo di carcinogenesi di Barrett. Principali risultati: i) lo studio del profilo di miRNA deregolati nella carcinogenesi di Barrett; ii) definizione dei profili di espressione dei miRNA legati alle lesioni metaplasiche esofagee; iii) il ruolo della deregolazione di miR-125a-5p/miR-125b e della loro regolazione dell'espressione di HER2 nelle neoplasie gastroesofagee; iv) il ruolo del miR-145 nella acquiszione del fenotipo intestinale e del suo targeting di GATA6; v) lo studio del profilo delle T-UCR deregolate nella carcinogenesi di Barrett. I presenti studi contribuiscono a chiarire le basi molecolari delle alterazioni metaplasiche e displasiche incluse nella oncogenesi di Barrett. In futuro i miRNA potranno essere introdotti nella pratica clinica come biomarcatori diagnostici e prognostici. I risultati ottenuti dovranno essere validati su grandi casistiche multicentriche con follow-up clinico-endoscopico.