ASSOCIAZIONE TRA POLIMORFISMI GENETICI E RIGETTO ACUTO NEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI RENE

Il trapianto di rene rappresenta il trattamento di elezione per i pazienti affetti da insufficienza renale terminale ESRD, GFR < 15 ml/min/1,73 m2). In un certo numero di casi il decorso può essere complicato da processi patologici che possono comportare la compromissione fino alla perdita del rene. Una delle complicanze post-trapianto è rappresentata dal rigetto, l’espressione clinica e/o istologica di un insufficiente controllo della risposta immune. Il rigetto acuto “classico” è di tipo interstiziale cellulo-mediato, ma può riconoscere anche una componente umorale. Per prevenire e trattare il rigetto è sempre necessario ricorrere alla terapia immunosoppressiva, riducendo al minimo la tossicità del farmaco e il rischio di sviluppare infezioni e neoplasie. Negli ultimi anni si è delineato sempre di più il concetto di “variabilità inter-individuale” nella risposta ai farmaci, dipendente da numerosi geni. Evidenze scientifiche riportano che alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) localizzati in geni coinvolti nella risposta immunitaria e nella farmacocinetica/farmacodinamica dei farmaci immunosoppressivi sono associati con il rigetto da allotrapianto nei pazienti trapiantati di rene. Sulla base della variabilità inter-individuale alla risposta a farmaci, sono stati scelti 5 geni: 2 noti per essere target della risposta immunitaria, IL-10 e TNF-α, e 3 geni target della terapia immunosoppressiva, ABCB1/MDR1, UGT1A9 e IMPDH2. Lo scopo di questo progetto è stato quello di determinare le possibili associazioni genetiche tra le 19 varianti polimorfiche (SNP) individuate nei geni e l’evento di rigetto acuto nei pazienti trapiantati renali. Il protocollo di studio si è articolato in 5 fasi: arruolamento dei gruppi di studio (CASI: pazienti trapiantati con evento di rigetto acuto, CONTROLLO I: pazienti trapiantati senza alcun evento di rigetto acuto, CONTROLLO II: soggetti sani donatori di sangue), racconta dei campioni di sangue, analisi molecolare degli SNPs di interesse e analisi statistica. Sono stati arruolati 220 individui: 41 casi con età mediana di 50 anni (IQR: 42-62 anni); 109 pazienti trapiantati (gruppo Controllo I) con età mediana di 55 anni (IQR: 48-62 anni) e 70 soggetti sani (gruppo Controllo II) con età mediana di 49 anni (IQR: 41-54 anni). Confrontando le variabili sesso ed età al prelievo abbiamo trovato una differenza statisticamente significativa nei tre gruppi (p=0,0028 e p=0,0123, rispettivamente). Le frequenze alleliche osservate sono distribuite in modo omogeneo all’interno dei gruppi studiati e sovrapponibili a quelle riportate per la popolazione europea e mondiale (Ensembl), indicando che la popolazione di controlli sani è rappresentativa. Per tutti gli SNPs appartenenti al gene IMPDH2, ad eccezione dell’rs11706052, vi è la presenza di un locus monoallelico. Questo è confermato dai dati aggiornati recentemente e presenti nel database mondiale (Ensembl) e da alcuni studi suggerendo la presenza di artefatti dovuti al sequenziamento effettuato con metodi meno sofisticati. Tutti i polimorfismi risultano in equilibrio di Hardy-Weinberg ad eccezione dello SNP rs1045642 appartenente al gene ABCB1/MDR1. È stata effettuata l’analisi per-allele, per-genotype e linear trend per tutti i polimorfismi nei tre gruppi studiati: confrontato il gruppo di tutti i pazienti trapiantati (Casi + Controllo I) con gli individui sani è emerso che i pazienti con il genotipo G/G relativo allo SNP rs1800872 del gene IL10 potrebbero, con maggiore probabilità, andare incontro a malattia renale cronica (CKD). I pazienti che presentano l’allele C nello SNP rs1045642 e l’allele A nello SNP rs2032582, entrambi appartenenti al gene ABCB1/MDR1, hanno una maggiore suscettibilità a sviluppare eventi avversi in seguito al trapianto. Dal momento che questo gene codifica per una pompa di efflusso transmembrana, in grado di estromettere numerosi composti xenobiotici, compresi i farmaci immunosoppressivi, è facile pensare che le varianti polimorfiche possano modificare l’efficacia della pompa alterando dunque il successo della terapia farmacologica. Di conseguenza, lo screening di questi SNPs prima del trapianto potrebbe aiutare il clinico a sviluppare una terapia immunosoppressiva personalizzata. Solo l’aumento della numerosità campionaria, così da raggiungere il numero di individui previsto dal sample size test (69 per gruppo), permetterà di verificare questi risultati e avvalorare questa ipotesi.