Trombocitosi ed eritrocitosi pediatriche: studi biologici e biomolecolari in 149 bambini studiati presso i centri di emato-oncologia pediatrica italiani

Le Neoplasie Mieloproliferative croniche (MPN) Filadelfia negative (Ph-MPN) comprendono la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE) e la Mielofibrosi Primaria (PMF). Sono patologie clonali derivate dalla trasformazione di una cellula progenitrice emopoietica pluripotente. Sono tipiche dell’età medio-avanzata, mentre sono molto rare in età pediatrica: i casi descritti in letteratura sono spesso case reports o casistiche di piccoli numeri. Alla base di queste patologie c’è un signaling alterato, come dimostrato dalla presenza della mutazione JAK2V617F in circa il 70% dei pazienti adulti (95% nei PV, 50-60% nelle ET e nelle PMF). Negli adulti, oltre alla mutazione JAK2V617F sono state identificate altre rare mutazioni. In particolare rispettivamente l’1% e il 5% dei casi di ET e di PMF sono caratterizzati dalla presenza delle mutazioni W515L, W515K e W515A del recettore della trombopoietina (MPL). Altre mutazioni di MPL e della trombopoietina (TPO) sono state osservate in casi familiari di MPN. Per quanto riguarda i casi di pazienti con PV, negli adulti sono state identificate altre mutazioni a carico dell’esone 12 del gene JAK2 (3%). Rare forme familiari di eritrocitosi con aumento della eritroietina sierica (EPO-S) sono associate a mutazioni dell’oxigen sensing pathway (geni di HIF2α, PHD2, VHL); altre con EPO-S ridotta sono dovute a mutazioni del recettore dell’EPO (EPO-R). La letteratura suggerisce che le Ph-MPN nel bambino abbiano caratteristiche diverse da quelle nell’adulto, anche se i dati in tal senso sono esigui. Si differenziano infatti per biologia, frequenza, clinica e prognosi. Inoltre non esiste alcuna documentazione oggettiva che possa guidare nelle scelte terapeutiche più opportune, efficaci e prive di rischi. Nel tentativo di chiarire la natura e la patogenesi di questi disordini pediatrici, è stato costruito un registro europeo della ET pediatriche, la forma meno rara in questa fascia d’età, da noi coordinato. In questo progetto sono coinvolte le Unità di Ricerca appartenenti alla Associazione italiana di Emato-Oncologia Pediatrica (AIEOP) ed indirettamente anche altre strutture afferenti a tale associazione. La raccolta dei dati clinici e biologici dei bambini con Ph-MPN può permettere di correlarli tra loro, di comprendere eventuali differenze tra forme adulte e pediatriche, di identificare criteri prognostici al fine di proporre linee diagnostiche e terapeutiche specifiche per l’età pediatrica. Il gene ERG è coinvolto nella patogenesi di molte neoplasie tra cui il carcinoma prostatico, il carcinoma mammario, il carcinoma tiroideo e le leucemie acute degli adulti. Fisiologicamente è stato dimostrato il ruolo di ERG nell’ematopoiesi, nell’angiogenesi, nella regolazione dell’infiammazion e nell’osteogenesi. Recentemente è stata messa in evidenza l’importanza del gene ERG nella regolazione delle cellule staminali emopoietiche sia embrionali che dell’adulto e nella maturazione megacariocitaria. In particolare l’overespressione di ERG sembra indurre un aumento della fosforilazione di STAT3 ed un aumento dei livelli intracellulari di JAK2 e STAT5a. Fino ad oggi in ematologia l’espressione del gene ERG è stata analizzata solo in casi di leucemia acuta pediatrica e dell’adulto. Lo scopo dello studio è valutare l’importanza dell’espressione del gene ERG nella patogenesi delle neoplasie mieloproliferative croniche pediatriche che, a differenza di quanto accade nell’adulto, non sono caratterizzate da un marcatore di clonalità specifico che permetta di distinguerle con assolta certezza da forme secondarie di trombocitosi e eritrocitosi, peraltro estremamente frequenti nel bambino. I telomeri sono sequenze nucleotidiche ripetute associate a specifiche proteine che costituiscono le estremità fisiche dei cromosomi. Studi differenti dimostrano che, in pazienti con tumori ematologici, la lunghezza del telomero di leucociti è ridotta. Studi recenti hanno riportato una marcata riduzione della lunghezza del telomero in pazienti con Neoplasie Mieloproliferative croniche Ph-negative. Questo suggerisce una possibile influenza della lunghezza del telomero nello sviluppo di queste patologie. Inoltre, la lunghezza del telomero potrebbe costituire un indicatore della percentuale di proliferazione neoplastica. Con il presente studio si intende valutare anche la lunghezza del telomero in pazienti pediatrici con trombocitosi ed eritrocitosi.