Specific mitochondrial biogenesis patterns drive nutrient choice in breast cancer subtypes

Le cellule tumorali vanno incontro a profonde modifiche del proprio metabolismo cellulare per assicurarsi un alto tasso di proliferazione (Hanahan D, 2011). I mitocondri sono una sede importante sia per la produzione di energia che per i processi biosintetici, pertanto queste vie devono essere opportunamente coordinate. Molti tipi di cancro esprimono geni mitocondriali in modo eterogeneo, questo probabilmente riflette l’esistenza di diverse vie mitocondriali in grado di fornire diverse capacità di adattamento ad un metabolismo alterato, come lo è il profilo metabolico associato ai tumori. In questo lavoro abbiamo esplorato questa ipotesi nel modello tumorale del cancro alla mammella. Il cancro alla mammella rappresenta una malattia comunemente classificata sulla base di caratteristiche cliniche e patologiche, marcatori istochimici e programmi di trascrizione genica che identificano cinque sottotipi di tumore alla mammella (basal-like, Her2-enriched, Luminal A, Luminal B e normal-like) (Sørlie T et al., 2001; Perou CM et al., 2000). Tuttavia, l’espressione di geni mitocondriali non è stata finora considerata nella classificazione di questi tumori. In questo lavoro definiamo per la prima volta sottotipi tumorali mitocondriali di cancro alla mammella (MTSs), upper fork (UF) e lower fork (LF), definiti sulla base del loro profilo di trascrizione di geni mitocondriali di codificazione nucleare regolati in modo opposto. La classificazione è stata fatta utilizzando l’algoritmo MCbiclust (Bentham et al., 2016, preprint) su un set di geni mitocondriali (MitoCarta, Pagliarini et al., 2008). Dalla caratterizzazione sperimentale di UF e LF sono emerse caratteristiche bioenergetiche e metaboliche distintive. In particolare, in condizioni basali UF ha un maggiore contenuto mitocondriale, caratterizzato da una maggiore espressione dei complessi I e IV della catena respiratoria, che culmina in un tasso di respirazione maggiore. A livello di metabolismo cellulare, UF e LF mostrano un diverso assetto di enzimi metabolici appartenenti a particolari vie del metabolismo intermedio. In particolare le cellule dell’UF esprimono enzimi i cui substrati sono derivati dal glucosio, mentre le cellule di LF preferiscono utilizzare enzimi i cui substrati sono derivati dalla glutammina. Inoltre l’analisi dei flussi metabolici ha confermato la preferenza di substrato determinata dai MTSs per alimentare il ciclo di Krebs. In particolare i mitocondri delle cellule dell’UF preferiscono il piruvato derivato dal glucosio, mentre i mitocondri di LF catabolizzano la glutammina. In aggiunta, sono stati eseguiti esperimenti con concentrazioni di nutrienti ridotte, i quali, in accordo con i risultati precedenti, hanno ulteriormente confermato i substrati preferenzialmente utilizzati dai MTSs per sostenere la funzionalità cellulare. Inoltre gli stessi esperimenti hanno rivelato l’attivazione di diversi programmi di biogenesi mitocondriale indotti dai trattamenti, sia a livello di espressine di proteine mitocondriali che in termini di contenuto di DNA mitocondriale. Complessivamente, il pattern di biogenesi mitocondriale associato ai sottotipi tumorali mitocondriali determina la scelta di nutrienti e programmi metabolici, portando così alla definizione del concetto di preferenza di substrato, il quale fornisce una nuova visione nel campo della riprogrammazione bioenergetica e metabolica del cancro e la possibilità di classificare sottotipi tumorali sulla base dell’espressione dei geni mitocondriali.