Clinical, morphological and molecular characterization of cancer phenotypes associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): new prospective of target therapies

INTRODUZIONE La BPCO e il tumore polmonare sono due malattie catastrofiche e rappresentano alcune tra le principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Sebbene il trattamento di queste patologie è notevolmente migliorato negli ultimi anni, esse continuano a presentare una crescente incidenza e soprattutto un andamento clinico non prevedibile a priori. Lo stesso termine "tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC)" comprende un gruppo di malattie neoplastiche con caratteristiche cliniche e molecolari estremamente eterogenee. Diversi studi hanno ormai fermamente stabilito la stretta connessione tra la BPCO e il cancro del polmone evidenziando anche l'importanza della risposta infiammatoria agli stimoli nocivi, in particolare il fumo di sigaretta, come fattore di rischio fondamentale per entrambe le malattie. La teoria infiammatoria è senza dubbio uno dei paradigmi più affascinanti per collegare la BPCO e il tumore polmonare e ha acquisito un nuovo impulso dalle più recenti scoperte nella patogenesi della BPCO. Infatti, sono emerse in questo campo evidenze importanti che hanno sottolineato il ruolo fondamentale di risposte immunitarie adattative, anche con una componente autoimmune dovuta sia al riconoscimento di auto-antigeni polmonari modificati dal fumo di sigaretta sia al fallimento dei meccanismi che regolano la tolleranza immunologica. In questo contesto, le neoplasie a insorgenza in pazienti con BPCO, per effetto sinergico del fumo e di una specifica infiammazione cronica, potrebbero possedere specifiche caratteristiche patogenetiche e morfologiche, differenti da tumori di altre popolazioni non affette da BPCO. SCOPO DELLA RICERCA Questo progetto di ricerca si concentra sullo studio del cancro del polmone nei pazienti con BPCO comparandolo a due gruppi di controllo, composti da fumatori sani e pazienti non fumatori, al fine di individuare distinti fenotipi neoplastici dal punto di vista bioumorale, morfologico e molecolare. MATERIALI E METODI Dal 2010 al 2012, sono stati arruolati nello studio pazienti con NSCLC in sede periferica sottoposti a resezione polmonare anatomica (lobectomia, bilobectomia o pneumonectomia) associata a linfadenectomia sistematica. I pazienti con neoplasia a carico delle vie aeree centrali, con tumore polmonare secondario o precedentemente sottoposti a trattamento chemioradioterapico sono stati esclusi dal progetto. Ogni paziente è stato sottoposto ad una completa valutazione clinica e strumentale, che ha compreso i test di funzionalità polmonare polmonari (i criteri GOLD sono stati utilizzati per identificare i pazienti con BPCO), radiografia del torace/TAC torace/18FDG PET-TC analisi del sangue. I pazienti sono stati poi divisi in 3 gruppi in base alle prove funzionali respiratorie e alla storia di fumo: pazienti con BPCO, soggetti fumatori e pazienti non fumatori con funzione polmonare normale (rapporto FEV1/FVC> 70%). Lo studio istologico della neoplasia è stato caratterizzato da: stadiazione pTNM, analisi morfometrica del pattern di crescita (secondo l'ultima revisione della classificazione del cancro del polmone), proliferazione cellulare (mediante valutazione dell’espressione di Ki67/MIB1), i parametri di rimodellamento intra-e peri-tumorale (infiammazione, fibrosi, necrosi) e la caratterizzazione del pattern citochinico di IL-17 a livello peri-e intra-tumorale. Infine è stata eseguita l'analisi genetica delle mutazioni dei geni EGFR e KRAS. RISULTATI Nel periodo di studio sono stati inizialmente arruolati 66 pazienti che rispettavano i criteri di inclusione/esclusione, di cui 16 BPCO, 32 fumatori senza BPCO e 18 non fumatori. Poiché i criteri di selezione hanno profondamente condizionato il profilo istologico predominante, con una netta prevalenza dell’istotipo adenocarcinoma (63% nella BPCO, 71% nei fumatori e 56% nei non fumatori), abbiamo deciso di condurre la valutazione neoplastica funzionale, morfologica, molecolare solo nell’ istologia prevalente. Pertanto, il gruppo di studio è risultato composto da 43 pazienti (10 BPCO, 23 fumatori, 10 non fumatori), che presentavano comparabili dati demografici e funzionali ad eccezione del rapporto maschio/ femmina, invertito nei non fumatori, per la funzione polmonare, ridotta nei pazienti con BPCO. Dato l'obiettivo specifico, il confronto dei differenti dati clinici, morfologici e molecolari è stato svolto prevalentemente all'interno della categoria dei soggetti fumatori (pazienti affetti da BPCO e fumatori senza BPCO), mentre i pazienti con storia negativa di fumo hanno rappresentato il gruppo di controllo.Da un punto di vista clinico, le più rimarcabili differenze sono emerse a livello del numero di basofili nel sangue periferico e del valore di standard uptake value (SUV) all’indagine PET-TC. Infatti i pazienti con BPCO hanno mostrato un numero significativamente superiore di basofili e un SUV inferiore rispetto ai soggetti fumatori senza BPCO. Per quanto riguarda la valutazione istologica, gli adenocarcinomi nei pazienti con BPCO hanno presentato un aumento del pattern lepidico, con riduzione della componente solida e una più bassa espressione del Ki67/MIB1 rispetto ai tumori dello stesso istotipo insorti in soggetti fumatori senza BPCO. Si è evidenziata una maggiore rappresentazione della componente necrotica negli adenocarcinomi dei pazienti fumatori, con o senza BPCO, rispetto al gruppo dei non fumatori. Infine un forte ma non significativo aumento di IL-17 è stato osservata nei casi con BPCO rispetto ai fumatori. L’analisi molecolare ha permesso di osservare, come dato più rilevante, un trend di ridotta frequenza di mutazione di KRAS negli adenocarcinomi dei pazienti con BPCO rispetto alle neoplasie del gruppo dei fumatori. CONCLUSIONI Gli adenocarcinomi correlati alla BPCO sono emersi presentare caratteristiche cliniche, morfologiche e molecolari di minore aggressività (aumento del numero di basofili, ridotto SUVmax alla PET-TC, aumento della componente lepidica, ridotti pattern solido e proliferazione cellulare e meno frequente mutazione di K-RAS) rispetto alle neoplasie insorte in pazienti fumatori senza BPCO. Vie alternative di carcinogenesi potrebbero essere coinvolte nello sviluppo/progressione del tumore polmonare dei pazienti con BPCO. Data l'importanza dell'infiammazione nella patogenesi di questa malattia polmonare, altri meccanismi, quale il pathway di IL-17, potrebbero essere cruciali per lo sviluppo cancerogenetico principalmente mediato dall’infiammazione. La conoscenza di questi meccanismi potrebbe essere di notevole aiuto nella lotta contro il tumore polmonare soprattutto per quanto riguarda nuove prospettive terapeutiche, fornendo le basi per sviluppare trattamenti mirati e con maggiore efficacia.