Human primary aldosteronism: from clinical observations to in-vivo and ex-vivo studies on the pressor effects of Urotensin II

In una paziente affetta da iperaldosteronismo primario abbiamo identificato la presenza di un feocromocitoma non secernente catecolamine. L’analisi del transcrittoma nel feocromocitoma ha rivelato un’elevata espressione di Urotensina II (UII). L’UII è un peptide ciclico di 11 aminoacidi, identificato inizialmente nel sistema neurosecretorio dei pesci teleostei e successivamente nell’uomo, che oggi è ritenuto un potentissimo vasocostrittore coinvolto nella fisiologia e nella fisiopatologia del sistema cardiovascolare i cui meccanismi di azione sono tuttora largamente sconosciuti. Molti studi su diversi modelli animali, sia in-vitro che in-vivo, hanno documentato che l’UII può indurre ipertrofia cardiaca, aumento della matrice extracellulare e riduzione della contrattilità miocardica, suggerendo una sua possibile implicazione nel rimodellamento cardiaco post-ischemico o nell’insufficienza cardiaca. Nonostante i suoi effetti sul cuore e sull’omeostasi pressoria siano tuttora controversi si è generato un notevole interesse nell’identificazione del ruolo fisiologico dell’UII e dei suoi meccanismi d’azione. Abbiamo studiato l’espressione dell’UII e del suo recettore nel contesto delle ghiandole surrenaliche e in diversi tumori surrenalici constatando un andamento pressochè opposto circa l’espressione di UII e del suo recettore tra feocromocitoma ed adenoma secernente aldosterone: nel feocromocitoma si è documentato un più alto contenuto di di UII rispetto all’adenoma secernente aldosterone che, viceversa, ha mostrato una maggiore espressione del recettore, suggerendo una down-regulation recettoriale secondaria alla produzione di UII. Queste evidenze suggeriscono un ruolo importante dell’UII nelle interazioni paracrine tra midollare e corticale surrenalica e nella fisiopatologia del pheocromocitoma e dell’adenoma secernente aldosterone, dando peraltro una spiegazione meccanicistica per quei feocromocitomi che si presentano clinicamente con iperaldosteronismo. Abbiamo inoltre testato in vivo l’effetto dell’UII sulla pressione arteriosa mediante la sua infusione cronica nel ratto documentando un andamento pressorio molto simile a quello che si ottiene nell’infusione cronica di aldosterone e caratterizzato da un iniziale effetto ipertensivo seguito da un adattamento pressorio verso i valori di partenza. Questo supporta ulteriormente l’ipotesi di stretta interazione tra UII e sistema renina-angiotensina-aldosterone o addirittura di un’azione dell’UII mediata dalla produzione di aldosterone. A questo proposito, partendo dal presupposto che il peculiare andamento pressorio negli stati di iperaldosteronismo è pesantemente influenzato dagli adattamenti di volume che si verificano grazie al fenomeno renale di “escape” abbiamo voluto verificare se vi fossero cambiamenti significativi nell’andamento pressorio durante l’infusione cronica di UII e la concomitante soppressione del meccanismo di escape. I risultati sono stati sorprendenti visto che per la prima volta si è documentato in vivo un effetto ipertensivo, non solo transitorio ma continuativo, dell’UII. Le evidenze ottenute, sia per quel che riguarda gli effetti dell’UII sulla pressione arteriosa che sullo sviluppo dei tumori surrenalici, sicuramente consentono di fare un passo in avanti circa l’identificazione del meccanismo d’azione a sostegno dell’ipotesi che l’UII possa agire come mediatore tra midollare e corticale surrenalica o mediante la produzione stessa di aldosterone. Gli studi in cui prevediamo di utilizzare ratti transgenici per l’espressione di UII nella midollare surrenalica potranno contribuire a confermare o confutare la nostra ipotesi.