Sintesi e studio di sistemi polieterociclici a potenziale attività biologica

Nell’ultimo decennio sono stati fatti molti progressi nell’ambito della terapia antitumorale, soprattutto grazie allo sviluppo della targeted therapy che ha portato all’approvazione di nuovi importanti farmaci. Tra i target di elezione per la targeted therapy particolare rilevanza hanno le tirosinchinasi. Le tirosinchinasi sono enzimi fondamentali nella trasduzione del segnale intracellulare e quando sovra-espresse, come spesso accade nelle cellule tumorali, portano ad una de-regolazione e ad un’aumentata proliferazione cellulare. I farmaci approvati come inibitori tirosinchinasici sono per lo più molecole ad azione ATP-mimetica. Nonostante l’iniziale entusiasmo derivante dalla loro elevata efficacia terapeutica, oggi si riscontrano sempre più frequentemente fenomeni di resistenza che rendono inefficace la somministrazione di questi farmaci. Per cercare di superare questo problema la ricerca si sta impegnando nella scoperta di farmaci che siano multi-target, ovvero inibitori multi-chinasici. A partire da queste considerazioni il progetto di dottorato è stato dedicato alla sintesi e alla valutazione biologica di nuovi potenziali inibitori tirosinchinasici. Da studi precedentemente effettuati all’interno dei laboratori di ricerca in cui questa tesi è stata svolta, era risultato che la funzionalizzazione con 3-amminobifenile di tre diversi nuclei chinazolinici (figura 1) conferiva una maggior potenza inibitoria nei confronti della proliferazione cellulare rispetto ad altri tipi di sostituenti anilinici. Sono state quindi progettate e sintetizzate quattro classi di composti che differissero per il sostituente in 4 rispetto al nucleo diossanochinazolinico (n=2) o per i sostituenti in 6 o 7 all’anello chinazolinico. I nuclei chinazolinici sono stati tutti ottenuti seguendo una metodica generale di sintesi messa a punto e validata nel nostro gruppo di ricerca 1. Per tutti i composti sintetizzati sono stati valutati gli effetti antiproliferativi sulla linea cellulare A431 che sovra-esprime EGFR 2. Il meccanismo di azione dei composti maggiormente attivi è stato quindi indagato, verificando l’irreversibilità dell’azione e la specificità nei confronti di EGFR. Sono stati valutati anche gli effetti sulla proliferazione, sulla migrazione e sulla morfogenesi di cellule HUVEC allo scopo di indagare l’attività antiangiogenica dei nuovi derivati. Per avere un quadro più completo dell’attività di questi derivati sono stati, infine, valutati gli effetti antiproliferativi su un ampio pannello di linee cellulari tumorali umane e gli effetti inibitori su 7 diverse tirosinchinasi isolate (sia recettoriali che citoplasmatiche).