Down-regulation of Paraoxonase-2 enhances chemosesitivity in melanoma and oral cancer cell lines.

Paraoxonase-2 (PON2) is a ubiquitously expressed intracellular human enzyme with antioxidant and anti-apoptotic properties. It is implicated in the aetiology and in progression of several diseases including cardiovascular and arthritic diseases, cancer, diabetes, and neurological disorders. Immunohistochemistry and western blot analysis revealed a PON2 overexpression in tissues affected by oral squamous cell carcinoma (OSCC) in comparison with normal adjacent tissue specimens. Statistical analysis revealed an inverse correlation between its expression and phlogosis and tumor dimension. A PON2 overexpression was also identified in melanoma and non melanoma skin cancers by immunohistochemistry and a correlation between protein expression and tumor aggressiveness and unfavourable prognosis was highlighted. Hence, effect of PON2 downregulation on cell proliferation, viability, and sensitivity to chemotherapeutic treatment was studied in OSCC (HSC-3 and HOC621) and melanoma (A375) cell lines. In both cases, cell viability and proliferation were impaired by PON2 knockdown. Moreover, OSCC PON2 downregulating cells showed a greater decrease in cell viability in comparison to controls following cisplatin treatment. Furthermore, Fourier Transform Infrared Measurements analysis underlined strong spectral modifications related to saturation and oxidation rate of lipid alkyl chains and amount of non-hydrogen bonded proteins in presence of chemotherapeutic agent. Similarly, in melanoma cells a decrease in cell viability and higher intracellular ROS levels were reported in PON2 downregulating cells upon cisplatin treatment. Taken together these data suggest a PON2 involvement in carcinogenesis and cancer therapy sensitivity. Hence, PON2 can be nominated as a new biomarker in both OSCC and melanoma diagnosis and therapy. The field of investigation is still at the beginning; thus, further studies will be required for a comprehensive understanding.

L’enzima intracellulare Paraoxonasi-2 (PON2) è ubiquitariamente espresso e ha proprietà antiossidanti e antiapoptotiche. È implicata nell’eziologia e nella progressione di numerose patologie come le malattie cardiovascolari, artrite, cancro, diabete e disordini neurologici. È stato quindi deciso di indagare il ruolo svolto dall’enzima nel carcinoma orale e nei tumori della pelle. Analisi di immunoistochimica e western blot hanno evidenziato un’overespressione dell’enzima sia in tessuti affetti da tumori della pelle che da carcinoma orale rispetto alla controparte sana. L’espressione proteica è stata correlata con aggressività del tumore e prognosi infausta nel primo caso e con stato di flogosi e dimensione tumorale nel secondo. È stato valutato l’effetto della downregolazione dell’enzima sulla vitalità e proliferazione cellulare e sulla sensibilità al trattamento con chemioterapici su due linee cellulari di carcinoma orale (HSC-3 e HOC621) e una di melanoma (A375). In entrambi i casi, la vitalità e la proliferazione cellulare sono state significativamente compromesse dalla minore espressione di PON2. In aggiunta, le cellule in cui era stata indotta la downregolazione si sono mostrate più sensibili all’effetto citotossico del cisplatino rispetto ai controlli. In seguito al trattamento, le linee di carcinoma orale hanno mostrato forti modificazioni nel grado di saturazione e ossidazione delle catene alchiliche lipidiche e ai legami non idrogeno delle proteine mentre quella di melanoma maggiori livelli di ROS intracellulari. Questi dati suggeriscono un coinvolgimento della PON2 nella carcinogenesi e nella sensibilità ai trattamenti chemioterapici candidando l’enzima come un biomarker utile nella diagnosi e nella terapia nel carcinoma orale e nel melanoma. Sebbene questi primi risultati sembrino incoraggianti, il campo di indagine è molto ampio e complesso; saranno necessari ulteriori studi volti ad approfondire tali aspetti e le sue potenziali applicazioni.