Caratterizzazione della connettività funzionale dinamica attraverso modelli di Markov nascosti applicati al segnale BOLD acquisito in stato di riposo

In recent years, the neuroscience community has paid growing attention to the study of brain functional connectivity (FC) both in healthy and pathological conditions. FC is defined as a statistical dependency among remote neurophysiological events, and it is typically inferred through the correlations between neuronal activity signals. In the brain, two regions are functionally connected if exists a statistical relationship between their activity. Many techniques have been introduced in this field to assess such relationship and, among them, the functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) is the most used until now, especially if acquired in resting state (rs-fMRI). Indeed, rs-fMRI has a reduced invasiveness and does not require the cooperation of the patient in performing specific tasks. Two categories of approaches exist for investigating FC: static and dynamic approaches. Static approaches assess FC between brain regions after averaging the fMRI signal over the entire acquisition scan, usually lasting between 5 and 10 minutes. Dynamic approaches, on the other hand, aim to evaluate the sequence of FC patterns (i.e., brain states) that occur over time and that, typically, have a duration of a few tens of seconds. Dynamic FC is becoming of paramount importance in this field as it allows to investigate how much the neural dynamics of specific brain areas or networks slow down or up both during the disease and in a healthy brain. This thesis presents a data-driven framework for the analysis of rs-fMRI data to study FC, using both static and dynamic approaches. Particular emphasis is given to Hidden Markov Models (HMMs), a statistical approach recently introduced for inferring dynamic brain states, which overcomes some limitations of the state-of-the-art approach for dynamic FC analysis based on sliding windows and clustering. Firstly, to obtain a high spatial resolution functional parcellation of the whole brain in the major RSNs, we applied an independent component analysis on a large group of healthy subjects. This parcellation was then exploited in a static FC analysis to characterize networks alteration in patients with brain tumors at the single-subject level. Secondly, the parcellation was exploited in a dynamic FC analysis based on HMMs to study the effects of healthy aging on the dynamics of brain states. After overcoming the model selection problem, we introduced a new index for the quantification of the uncertainty of the model estimates and we performed a graph-based analysis to characterize brain states in terms of integration or segregation of the networks. Finally, using the developed dynamic analytical framework, we investigated whether brain gliomas can cause alterations in temporal properties of dynamic brain states. The results obtained with HMMs were then compared for validation with the approach based on sliding windows and clustering and showed that HMM is better in separating patients from controls. The contributions presented in this dissertation provided evidence of the existence of functional alterations in network topography that can occur away from the tumoral area in brain tumors patients and encourage the application of data-driven dynamic FC approaches, as HMMs, to better capture the transitions between brain states at the individual level and characterize clinical populations.

Negli ultimi decenni, lo studio della connettività funzionale (FC) nel cervello, in condizioni sia patologiche che sane, ha suscitato sempre più interesse nel campo delle neuroscienze. La FC è definita come una dipendenza statistica tra eventi neurofisiologici remoti, ed è tipicamente valutata attraverso la correlazione tra segnali neuronali di aree cerebrali. Nel cervello, due regioni sono considerate funzionalmente connesse se esiste una relazione statistica tra le loro attività. Molte tecniche sono state introdotte in questo ambito per valutare tale relazione e, tra queste, la più utilizzata è la Risonanza Magnetica funzionale (fMRI). Attraverso l'impiego di protocolli di acquisizione fMRI in stato di riposo (rs-fMRI), questa tecnica può essere facilmente applicata nella pratica clinica, essendo poco invasiva e non richiedendo la cooperazione del paziente nell'esecuzione di compiti specifici. La connettività funzionale può essere distinta in statica o dinamica, a seconda dell’approccio che viene usato per valutarla. Gli approcci statici valutano la FC tra regioni cerebrali, basandosi su una media del segnale fMRI sull'intera scansione, solitamente di durata compresa tra i 5 e i 10 minuti. Gli approcci dinamici, invece, sono stati introdotti più recentemente e hanno lo scopo di determinare la sequenza di stati cerebrali che si susseguono nel tempo, ad intervalli di decine di secondi, caratterizzati da specifiche configurazioni di connettività. Lo studio della connettività dinamica sta diventando di fondamentale importanza in questo campo poiché permette di indagare quanto le dinamiche neurali di specifiche aree o reti cerebrali rallentino o aumentino sia in un cervello sano che in uno colpito da una specifica patologia. In questo lavoro di tesi è stato messo a punto un quadro generale per studiare la FC attraverso approcci sia statici che dinamici, usando dati rs-fMRI. Particolare enfasi è stata data all’applicazione dei modelli di Markov (HMM), modelli statistici che consentono di stimare gli stati cerebrali dinamici e che superano alcune delle limitazioni di quello che è l'approccio più usato in letteratura per l'analisi dinamica della FC. Inizialmente, per ottenere una parcellizzazione ad alta risoluzione spaziale dell'intero cervello nelle principali reti funzionali, è stata applicata un'analisi di componenti indipendenti su un ampio gruppo di soggetti sani. La parcellizzazione ottenuta è stata poi sfruttata in un'analisi di connettività statica per caratterizzare l'alterazione delle reti funzionali in pazienti con tumore cerebrale e a livello di singolo soggetto. In secondo luogo, la parcellizzazione è stata usata in un'analisi di connettività dinamica basata su HMM per studiare, in soggetti sani, gli effetti dell'invecchiamento sulla dinamica degli stati cerebrali. Dopo aver affrontato il problema di selezione del modello, abbiamo introdotto un nuovo indice per la quantificazione dell'incertezza delle stime del modello e abbiamo eseguito un'analisi basata su grafi per caratterizzare gli stati cerebrali in termini di integrazione o segregazione delle reti funzionali. Infine, usando lo schema di analisi sviluppato precedentemente, abbiamo investigato possibili alterazioni di connettività dinamica in pazienti con glioma cerebrale. I risultati ottenuti con HMM sono stati poi confrontati con quelli ottenuti attraverso l’approccio comunemente usato e hanno dimostrato che HMM sono migliori nel separare le dinamiche dei pazienti da quelle dei controlli. I contributi presentati in questa tesi hanno dimostrato che la topografia delle reti cerebrali funzionali può essere alterata e può verificarsi in aree distanti da quella affetta dal tumore, inoltre incoraggiano l'applicazione di approcci di connettività dinamica, come HMM, per catturare le transizioni temporali tra stati cerebrali a livello individuale e per caratterizzare le popolazioni cliniche.